Universitat Rovira i Virgili
Díaz Giménez, Yolanda
Castillón Miranda, Sergio
2003-10-14
9788469076224
T.1188-2007
Universitat Rovira i Virgili. Departament de Química Analítica i Química Orgànica
Els 2-desoxi i 2,6-didesoxi glicòsids són unitats estructurals importants en multitud de productes naturals entre els que es troben fàrmacs antitumorals (antraciclines com Ia ciclamicina 0), antibiòtics (eritromicines, anguciclines) i fàrmacs emprats en el tractament de Ia insuficiència cardíaca (glicòsids cardíacs com Ia digitoxina), etc.<br/>La necessitat de disposar de mètodes per a Ia construcció eficient i estereoselectiva d'unions glicosídiques continua sent un repte actual que té implicacions molt importants en química mèdica i bioorgànica, les quals fan ús de Ia síntesi química per disposar d'aquests productes i poder investigar en Ia comprensió dels mecanismes biològics i en l'elaboració de nous fàrmacs menys tòxics.<br/>Per altra banda, en el camp dels nucleòsids, alguns 2'-desoxi i 2',3'-didesoxi-nucleòsids són inhibidors de Ia transcriptassa inversa del virus de Ia SIDA, i són habitualment utilitzats en el seu tractament.<br/>En ambdós casos però, Ia falta d'un grup estereodirector adjacent al centre anomèric fa de Ia síntesi de 2-desoxi-glicòsids i 2'-desoxi-nucleòsids un repte sintètic especialment interessant. Tanmateix, l'absència d'un substituent electroatractor en C-2 fa que l'enllaç glicosídic sigui molt més làbil front als medis àcids facilitant ('hidròlisi o l'anomerització.<br/>En aquest context, l'objectiu d'aquest treball és desenvolupar nous mètodes de síntesi estereoselectiva de 2-desoxi-oligosacàrids i nucleòsids a partir de 2-desoxi-2iodo-piranòsids i furanòsids. Aquests dadors de glicosil es pretenen obtenir per ciclació intramolecular i estereoselectiva induïda per iode electròfil de polihidroxipentenilsulfurs, i polihidroxi-hexenilsulfurs. Aquest mètode permetria l'accés a dadors de glicosil dadors amb iode a Ia posició 2 per un procediment que no requereix partir de glicals.<br/>Com a conclusió general podem dir que s'han sintetitzat nous dadors de glicosil de configuració mano i alo. Aquests s'han preparat per ciclació amb I+ de trahidroxi-hexenilsulfurs, els quals es poden obtenir fàcilment per olefinació de pentoses. Per altra banda s'ha preparat 2-fluoro-furanòsids per ciclació d'hidroxi-enolèters emprant reactius de fluor elctròfil.<br/>S'han preparat diferents polihidroxi-alquenilsulfurs seguint dues estratègies sintètiques diferents, partint en tots els casos de productes quirals (2,3-diisopropiliden-D-gliceraldehid, (R)-glicidol, D-arabinosa o D-ribosa). Aquestes estratègies es resumeixen en:<br/>a) Incorporació d'una unitat d 2-fenilsulfanil etè. Emprant PhSCΞCH com a sintó, i posterior reducció amb LiAIH4.<br/>b) Introducció d'una unitat monocarbonada junt amb el grup fenilsulfanil (SPh).<br/>Emprant carbanions en reaccions d'olefinació.<br/>En les reaccions d'olefinació s'ha observat un comportament diferent segons els reactius emprats i les condicions de reacció, però sense diferències segons el sucres de partida. En Ia reacció de Wittig-Horner s'han obtingut els millors resultats amb rendiment superiors al 70% essent I'isòmer E majoritari.<br/>S'ha estudiat les reaccions de ciclació de dihidroxi-pentenilsulfurs de fenil, amb diferents grups protectors, induïda per electròfils de iode, i s'han extret les següents conclusions:<br/>a) La reacció és completament regioselectiva donant Iloc a productes de ciclació endo per tancament del cicle sobre el carboni adjacent a l'àtom de S.<br/>b) Sempre s'obtenen mescles de 1-hidroxi-2-iodo-tetrahidrofurans resultat de les ciclacions 5-endo amb activació del grup SPh, i un tetrahidropirà resultat de Ia ciclació 6-endo.<br/>S'han estudiat les reaccions de ciclació de tetrahidroxi-hexenilsulfurs de fenil induïda per electròfils de iode que han proporcionat 2-iodo-1-tio-glicòsids, i s'han extret les següents conclusions:<br/>a) La ciclació transcorre de forma exclusiva pel camí 6-endo.<br/>b) La ciclació és esteroselectiva quan es parteix d'un únic isòmer E o Z.<br/>c) L'estereoselectivitat de Ia reacció ve governada per un efecte estereoelectrònic que s'anomena efecte "inside-alkoxy".<br/>Els 2-iodo-1-tioglicòsids s'han emprat com a dadors de glicosil en reaccions de glicosidació amb diferents alcohols, Ia qual cosa ha permès obtenir α-mano-2-iodoglicòsids i β-alo-2-iodo-glicòsids amb bons rendiment i excel.lents estereoselectivitats, especialment en Ia sèrie mano.<br/>De Ia mateixa manera s'han preparat hidroxi-enolèters seguint les mateixes estratègies sintètiques abans comentades.<br/>Les reaccions de ciclació d'hidroxi-enolèters amb reactius electròfils de fluor, ha proporcionat els compostos fluorats de ciclació, com va ser el cas d'un 2-etoxi-3-fluoro-tetrahidrofurà, el qual es pot considerar com un 2-fluoro-furanòsid precursor de 2-fluoro-nucleòsids.<br/>En el cas d'existir substítució al.lílica, no s'obté el producte de ciclació sinó d'eliminació d'un grup OBn i hidròlisi de l'enolèter, per donar un aldehid α,β-insaturat.
2-Deoxy and 2,6-dideoxy glycosides are frequently found as single structural elements or, more frequently, as components of oligosaccharides, in antibiotics and anticancer agents such as antracyclines (cyclamicine 0), active antibiotics (erytromicines, angucyclines) and pharmacological compounds used in cardiac insufficiency treatment (cardiac glycosides such as digitoxine), etc.<br/>Therefore, methods for the efficient and stereoselective construction of deoxyglycosidic linkages will have useful applications in medicinal and bioorganic chemistry by allowing to understand biological mechanisms and elaborate new and less toxic drugs.<br/>On the other hand, in the nucleoside field, some 2'-deoxy and 2',3'-dideoxy-nucleosides are inhibitors of inverse transcriptase of AIDS virus, and they are often used in its treatment.<br/>In two cases, the lack of a stereodirecting neighbouring group adjacent to the anomeric center makes 2-deoxyglycoside synthesis a particular challenge. Moreover, the absence of electron-withdrawing substituent at C-2 makes the glycosidic bond much more acid labile, giving rise to easy hydrolysis or anomerization.<br/>In this context, the goal of this work is develop new synthetic methods for the stereoselective synthesis of 2-deoxy-oligosaccharides and nucleosides starting from 2-deoxy-2-iodo-pyranosides and furanosides. These glycosil donors are trying to obtain by intramolecular and stereoselective cyclization induced by electrophilic iodine and starting from polihydroxi-pentenylsulfides and polihydroxi-hexenylsulfides as substrates. This method would allow to prepare glycosil donors with iodine at position 2 by means of a procedure that does not require the use of glycals.<br/>It has been prepared different polihydroxi-alkenylsulfides following two different synthetic strategies, starting from quiral products in all cases (2,3-diisopropiliden-D-glyceraldehide, (R)-glycidol, D-arabinose o D-ribose). These strategies are summarized:<br/>a) 2-Fenilsulfanil ethene unit incorporation. Using PhSCΞCH as sinthon, and after LiAIH4 alkyne reduction.<br/>b) Introduction of a monocarbonated unit together the fenilsulfanil group (SPh). Using carbanions in olefination reactions.<br/>In olefination reactions it has been observed a different behaviour depending on the reagents used and the reaction conditions, but without differences depending on the starting sugar. In Wittig-Horner reaction, it has been obtained the best results, yields over 70% for the majority E isomer.<br/>It has been studied cyclization reactions of phenyl dihidroxy-pentenylsulfydes, with different protecting groups, induced by iodine electrophiles, and the conclusions are:<br/>a) The reaction is completely regioselective giving endo cyclization products by closing the cycle over the carbon which is adjacent to sulphur atom.<br/>b) Cyclization reaction is quimioselective, and it's always obtained 1-hydroxi-2iodo-tetrahydrofuranes mixtures by means of 5-endo cyclizations and SPh group activation, and a tetrahydropyrane by mans of 6-endo cyclization.<br/>It has been studied cyclization reactions of phenyl tetra hydroxi-hexenylsuIfides induced by iodine electrophiles that have provided 2-iodo-1-thio-glycosides, and the conclusions are:<br/>a) The cyclization takes place exclusively trough 6-endo path.<br/>b) The cyclization is steroselective starting from one isomer E or Z.<br/>c) The stereoselectivity of the reaction is governed by a stereoelectronic effect<br/>called "inside-alkoxy".<br/>d) It's very difficult to avoid the SPh group activation on the obtained thioglicosydes.<br/>2-lodo-1-thioglicosides has been used as a glycosil donors in glycosidation reactions with different alcohols. That has allowed to obtain a-manno-2-iodo-glycosides and β-alo-2-iodo-glycosides with good yields and excellent stereoselectivities, specially on the manno derivatives.<br/>By the same way it has been prepared hydroxi-enolethers following the same synthetic strategies.<br/>The cyclization reactions of hydroxi-enolethers with fluorine electrophilic reagents has provided fluorinated compounds, such as a 2-ethoxy-3-fluoro-tetrahydrofurane, which could be assembled as a 2-fluoro-furanoside precursor of 2-fluoro-nucleosides.<br/>In the case of hydroxi-enolethers with alilic substitution, it's not obtained the cyclated product, but an α,β-insaturat product is obtained as a result of an OBn group elimination.
CICLACIÓ; NUCLEOSIDS; OLIGOSACÀRIDS; GLICOSIDACIÓ
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
