Stereoselective Synthesis of 2-Deoxyoligosaccharides.New Aprroaches to the Synthesis of Digitoxin and P-57

Abstract

In the present work, a complete study for the synthesis of 2-deoxy-glycosides is described, applying<br/>a strategy previously developed in our group for the preparation of 2-deoxy-2-iodo-pyranoses. This<br/>strategy, that involves Wittig¨CHorner olefination from fully protected furanoses to give alkenyl sulfides,<br/>electrophilic¨Cinduced cyclization to furnish 2-deoxy-2-iodo-pyranosyl thioglycosides, gives access to a<br/>new type of glycosyl donor that can be used in glycosylation reactions of the desired glycosyl acceptors to<br/>give 2-deoxy-2-iodo-glycosides.<br/>This method is based, on one hand, in the availability of sulfanylmethylphosphine oxides to perform<br/>the olefination reaction over the furanoses. The usual access to these reagents is the Arbuzov reaction,<br/>that requires chloro derivatives as starting materials that are not easy to prepare and in many cases are<br/>unstable. Furthermore, the efficiency of the cyclization is limited by the obtaintion of E/Z alkene mixtures<br/>in the olefination step, because Z alkenes were proved to be reluctant to cyclization.<br/>To increase the efficiency of the whole process, two implementations were studied in this work.<br/>First, a new approach for the preparation of sulfanylmethylphosphine oxides was investigated starting<br/>from (tosyloxymethyl)phosphine oxide. The method was also extended to heteroatomic substituted<br/>methylphosphine oxides (X, Se, Te, NR2, etc).<br/>Application of these novel sulfanylmethylphosphine oxides in the olefination of ribo- and<br/>arabinofuranoses resulted in the formation of the corresponding sulfanyl alkenes with increased E/Z<br/>stereoselectivity.<br/>The sulfanyl ribo and arabino alkenes were investigated in the iodonium¨Cinduced cyclization<br/>reaction. The effect of the bulkiness of the substituent at sulfur was studied and the results of cyclization<br/>compared to that of phenyl at the phenylsulfanyl parent compound. Cyclization of the arabino derivatives<br/>led to 6-endo cyclization products in lower yields whereas the t-butylsulfanyl arabino-1-hex-enitol<br/>proceeded in higher yield. No cyclization took place from 2,6-dimethylphenyl arabino-1-hex-enitol. The<br/>yields in al cases were higher from ribo-hex-enitols than from the corresponding arabino-hex-enitol.<br/>Glycosylation of some of the allopyranoside thioglycosides synthesized were explored and<br/>compared with those obtained from phenylsulfanyl parent thioglycoside. t-Butyl thioglycoside was<br/>reacted with cholesterol to render alloglycoside product as an anomeric mixture in higher yield without<br/>almost affecting the stereoselectivity whereas with 2,6-dimethylphenyl thioglycoside the stereoselectivity<br/>increased but the yield was lower.<br/>The synthesis of septanosides was studied starting from pyranosides with the strategy of Wittig¨C<br/>Horner olefination and subsequent electrophile¨Cinduced cyclization reaction, but the desired 7-endo<br/>cyclization did no work with secondary alcohols. To overcome this problem, starting from<br/>conformationally¨Crestricted 2,3-O-isopropylidenefuranosides, hex-1-enitols with a free primary hydroxyl<br/>function were prepared, from which 7-endo cyclization reaction took place to furnish the desired<br/>oxepanes with moderate yields.<br/>The total syntheses of 2,6-dideoxyoligosaccharides digitoxin and appetite suppressant P57, with<br/>common 2,6-dideoxypyranose units, were explored, applying the three-step (olefination¨Ccyclization¨C<br/>glycosylation) methodology. For the synthesis of common intermediate C, two different permanent<br/>protecting groups for free hydtoxyl group at C-3 were used: benzyl ethers for digitoxin and methyl ethers<br/>for P57. Different silyl groups (TBS, TES and TBDPS) were used for hydroxyl at C-4 that required<br/>temporary protection. Olefination of the different 6-deoxyribofuranoses rendered the corresponding 5-Osilyl<br/>hex-1-enitols (167, 169, and 173) as a consequence of silyl migration from hydroxyl at C-4 to C-5,<br/>altogether with the expected 4-O-silyl hex-1-enitols (164, 168, and 172). These products were analyzed<br/>by 1D and 2D NMR techniques.<br/>5-O-TES, 5-O-TBS or 5-O-TBDPS protected hex-1-enitols were submitted to iodonium¨Cinduced<br/>cyclization reactions to afford exclusively 5-endo cyclization products. Furthermore, 5-endo cyclization<br/>product 2-iodofuranose 189 was formed as a major product by cyclization from the C-4 unprotected enitol<br/>176.<br/>Digitoxin and P57 synthesis will be reconsidered in a near future using other protecting groups that<br/>do not migrate under the basic conditions of the olefination.

En este trabajo se describe un estudio completo para la s¨ªntesis de 2-desoxyglicosidos, aplicando la<br/>estrategia desarrollada anteriormente en nuestro grupo de investigaci¨®n para la preparaci¨®n de 2-desoxi-2-<br/>yodo-piranosidos. Este estrategia incluye la olefinaci¨®n de Wittig¨CHorner de furanosas protegidas<br/>completamente para obtener alquenil sulfidos, las ciclaciones inducidas electrofilicamente para conseguir<br/>2-desoxi-2-yodo-piranisil tioglicosidos y permite el acceso a nuevo tipos de glicosil donores que pueden<br/>ser utilizados en glicosilaci¨®n reacciones con aceptores deseados para suministrar 2-desoxi-2-yodoglicosidos.<br/>Esto m¨¦todo se basa, por un lado, en la disponibilidad de sulfanilmetil oxido fosfinas para llevar a<br/>cabo la reacci¨®n de olefinaci¨®n empezando por furanosas. La preparaci¨®n corriente de estos reactivos es a<br/>trav¨¦s de la reacci¨®n de Arbuzov, que requiere derivados cloratos para materiales de partida cuya<br/>obtenci¨®n, en muchas ocasiones, es complicada o no son estables en condiciones est¨¢ndar. Adem¨¢s, la<br/>eficacia de la ciclaci¨®n est¨¢ limitada a la obtenci¨®n de una mezcla de alquenes en una mezcla de E/Z en la<br/>etapa de olefinaci¨®n, porque los Z alquenos resultan de ciclar m¨¢s lento o no ciclan.<br/>Para mejorar la eficacia de todo el proceso se ha investigado el desarrollo para la obtenci¨®n de<br/>sulfanilmetil oxido fosfinas a partir de tosiloximetil oxido fosfina. Este m¨¦todo se podr¨ªa ampliar para la<br/>s¨ªntesis de otras metil oxido fosfinas ¦Á-sustituidas por heteroatomo (X, Se, Te, NR2, etc).<br/>De la aplicaci¨®n de estas nuevas sulfanilmetil oxido fosfinas en reacciones de olefinaci¨®n con riboy<br/>arabinofuranosas result¨® la formaci¨®n de las sulfanil alquenos correspondientes de estereoselectividad<br/>mejorada con una relaci¨®n de E/Z m¨¢s alta.<br/>Los sulfanil alquenos con configuraciones ribo y arabino se investigaron en reacciones de ciclaci¨®n<br/>inducida electrof¨ªlicamente. Se estudi¨® el efecto de voluminosidad del sustituyente en el azufre y los<br/>resultados de las ciclaciones se compararon con el resultado obtenido del fenil sustituyente en el fenil<br/>sulfanil an¨¢logo. La ciclaci¨®n de alqueno con la configuraci¨®n arabino condujo al producto 6-endo<br/>ciclado con menor rendimiento, mientras que con el t-butilsulfanil arabino-1-hex-enitol se consigui¨®<br/>mejorar el rendimiento. El derivado 2,6-dimetilfenil arabino-1-hex-enitol no particip¨® en ciclaci¨®n.<br/>Se ha explorado la glicosilaci¨®n de unos de los tioglicosidos sintetizados y se ha comprobado con lo<br/>obtenido de la tioglicosido piloto con grupo fenil. El tioglicosido con grupo t-butil ha reaccionado con<br/>colesterol para dar el producto glicosilado con mayor rendimiento y selectividad casi inalterada, mientras<br/>con 2,6-dimethilphenil tioglicosido la estereoselectividad ha aumentado pero con menor rendimiento.<br/>Se ha estudiado la s¨ªntesis de los septanosidos empezando por los piranosidos y furanosidos con la<br/>estrategia de olefinaci¨®n de Wittig¨CHorner y posteriormente ciclaci¨®n inducida electrofilicamente pero el<br/>deseado 7-endo ciclaci¨®n no se di¨® con alcoholes secundarios. Para solucionar el problema se decidi¨®<br/>aplicar 2,3-O-isopropilidenefuranosidos con conformaci¨®n restringida como material de partida,<br/>obteniendo hex-1-enitols con alcoholes primarios libres, que se utiliz¨® en 7-endo ciclaci¨®n para dar los<br/>oxepanes deseados con rendimientos moderados.<br/>Se han explorado las s¨ªntesis totales de 2,6-didesoxioligosaccaridos, de la digitoxina y el supresor<br/>del apetito P57, con 2,6-didesoxipiranosa como unidad estructural com¨²n aplicando la metodolog¨ªa de<br/>tres etapas (olefinaci¨®n¨Cciclaci¨®n¨Cglicosilaci¨®n). Para la s¨ªntesis del intermediario com¨²n C, se utilizaron<br/>dos grupos protectores permanentes diferentes en el grupo hidroxil en la posici¨®n C-3: bencil eteres para<br/>la s¨ªntesis de la digitoxina y metil eteres para la de P57. Se estudi¨® la aplicaci¨®n de diversos grupos sililes<br/>(TBS, TES y TBDPS) para la protecci¨®n del grupo hidroxil en la posici¨®n C-4, que requiere un grupo<br/>protector temporal. La olefinaci¨®n de los diferentes 6-desoxiribofuranosas ha dado los 5-O-silil hex-1-<br/>enitoles correspondientes (167, 169, y 173) como consecuencia de la migraci¨®n del grupo silil, desde el<br/>grupo hidroxil C-4 hasta el C-5, conjuntamente con el deseado 4-O-silil hex-1-enitoles (164, 168, y 172).<br/>Se ha analizado y se ha confirmado la estructura de todos estos productos con t¨¦cnicas de 1D y 2D NMR.<br/>Se ha estudiado la ciclaci¨®n de hex-1-enitoles con grupos protectores como 5-O-TES, 5-O-TBS o 5-<br/>O-TBDPS y de estas reacciones inducidas con yodo se ha obtenido exclusivamente productos de 5-endo<br/>ciclos. Adem¨¢s, se ha obtenido como producto mayoritario el producto de 5-endo ciclo 189 con la<br/>ciclaci¨®n de enitol no protegido en posici¨®n C-4 176.<br/>Se reconsidera la s¨ªntesis total de la digitoxina y la P57 en un futuro cercano aplicando otros grupos<br/>protectores que no participan en reacciones de migraci¨®n bajo las condiciones b¨¢sicas de la olefinaci¨®n.