Hydroacylation and C-N Coupling Reactions. Mechanistic Studies and Application in the Nucleoside Synthesis

Abstract

The PhD work "Hydroacylation and C-N coupling Reactions. Mechanistic Studies and Application in the Nucleoside Synthesis" tackle two different objectives, a) developing new methods of synthesis of nucleosides (introduction, and chapters 1 and 2) and b) to carry out a mechanistic study of the intermolecular hydroacylation and hydroiminoacylation reaction with and cationic rhodium complexes (chapter 3). <br/>Concerning the synthesis nucleosides, in chapter 1 we have explored new methods of synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides and isonucleosides using a palladium or copper catalyzed C-N coupling reaction, aiming to overcome the stereoselectivity problems of the glycosylation reaction. The synthesis of the iodo-vinyl derivatives required as starting materials has been tried by different procedures, all of them unsuccessful. Finally, the coupling reaction has been explored in 1-iodo-glucal derivatives. Palladium catalysts were unsuccessful in coupling with benzimidazol used as model of purinic bases. Copper catalysts provided very low conversions. However, the oxidative addition of 1-iodo-glucal to palladium was proved and it was also observed that the reaction with aniline proceeds. That, suggest that the problem is in the steps involving the benzimidazol.<br/>In chapter 2, it has been developed a new method of synthesis of carbocyclic nucleosides using and enantioselective intramolecular hydroacylation reaction as a key step. This reaction leaded to the 3-hydroxymethyl-cyclopentanones in good yields and excellent enantioselectivities. When (S,S)-Me-Duphos was used the 3S-cyclopentanone was obtained, in contrast whether the (R,R)-Me-Duphos was employed the reaction proceed giving the opposite enantiomer. In both cases. The reduction of the ketone can be carried out in a stereoselective way using a hydroxyl-assited reduction with NaBH(OAc)3. Alternatively, the diastereomeric mixture obtained by a direct reduction can be resolved by using a DKR process using a combined enzyme/Ru complex catalytic system. A Mitsunobu reaction has allowed finally to link adenine to the cyclopentane moiety. <br/>In the third chapter, the mechanism of both cationic and neutral rhodium catalyst precursors in the hydroiminoacylation of alkenes was studied. The oxidative addition step was studied using both NMR and DFT techniques. Using the neutral complex, this step is a thermodynamically favoured process, as demonstrated by the isolation of the stable complex. Furthermore, DFT calculations showed the existence of an agostic intermediate on the route to the C-H activation product. In the cationic system, the oxidative addition reaction was shown by DFT calculations to be an endothermic process, hence un-favoured. This was in agreement with the NMR experiments, in which an oxidative addition product was only detected in the presence of a chloride source. <br/>Furthermore, the transition states involved in both systems were identified using DFT calculations, which proved that the presence of chloride not only stabilize the oxidative addition product but also lower the energy barrier of the overall process.<br/>Using the neutral system, it was identified the coupling product still coordinated to rhodium, which is in an enamine tautomeric form. After removal of the coupling product the stable complex [Rh(&#956;-Cl)(PPh3)2]2 was formed. This species was reported as a precursor for the oxidative addition step, from which the catalytic cycle can start again. However in the cationic system, the system did not yield any stable rhodium species and quickly evolved towards decomposition.

Durante la última década la terapia del SIDA ha experimentado una evolución notable. El conocimiento del modo de actuación y proliferación del virus ha permitido incrementar el número de dianas biológicas para su neutralización. Así, hoy en día se conocen compuestos que inhiben la entrada del virus en la célula, la transcripción del RNA en DNA, la integración del DNA vírico en DNA celular, la producción del envolvente proteico del virus, entre otros. Todo ello, ha permitido la realización de tratamientos dirigidos a diferentes dianas, que han neutralizado la evolución del virus mejorando la calidad de vida de los pacientes.<br/>Existen numerosas metodologías diseñadas para obtener los retrovirales mencionados anteriormente, pero en la mayoría de ellas se requieren numerosos pasos de síntesis y además en muchas de ellas se obtienen mezclas de los isómeros &#945;/&#946;. De este modo se pretende diseñar una alternativa sintética general para la preparación de la familia de nucleósidos arriba indicadas y al mismo tiempo que sea una alternativa práctica y eficaz a los métodos descritos hasta el momento.<br/>En el capítulo uno la obtención de isonucleosidos y 2',3'-dideoxinucleosidos se abordó utilizando como etapa clave de reacción el acoplamiento C-N entre los derivados de 4-halo-2,3-dihidrofurano y 5-halo-2,3-dihidrofurano con bases púricas y pirimidínicas, la posterior hidrogenación enantioselectiva del doble enlace nos permitiría obtener los mencionados compuestos de una forma sencilla. En el estudio realizado bajas conversiones de los productos de acoplamiento cruzado fueron detectados aunque actualmente se están intentado mejorar los resultados.<br/>Referente a la obtención de carbociclonucleosidos abordada en el capítulo 2, se ha llevado cabo una nueva metodología sintética en la que se ha aplicado la reacción de hidroacilación intramolecular enantioselectiva catalizada por rodio. Así pentenales substituidos en posición cuatro han sido convertidos en las ciclopentanonas correspondientes. En función de la quiralidad de la fosfina empleada se han obtenido tanto los enantiomeros R como S con excelentes conversiones y enantioselectividades.<br/>Con el fin de incorporar la base nitrogenada en la ciclopentanona la reducción diastereoselectiva se ha llevado a cabo dos procedimientos: a) reducción racémica de la ciclopentanona y posterior resolución cinética dinámica, b) reducción diastereoselectiva utilizando como agente reductor el triacetoxiborohidruro de sodio. En ambos casos se obtuvieron diastereoselectividades excelentes pudiendo así obtener un distereoisomero u otro en función del procedimiento y el enantiomero utilizado como material de partida. La posterior reacción de Mitsunobu sobre el alcohol y la desprotección del grupo protector nos ha permitido obtener el carbociclonucleosido con buenos rendimientos y excelentes esteroselectividades.<br/>En el capitulo tres se ha realizado un estudio sobre la reacción de hidroacilación intramolecular de alquenos cataliza por rodio, donde se ha estudiado la diferencia de comportamiento de los sistemas catiónicos y neutros de rodio en la etapa de adición oxidante. Estos estudios se han realizado utilizando técnicas espectroscópicas de resonancia magnética nuclear y cálculos teóricos mediante técnicas DFT. El estudio computacional ha mostrado que en el caso de los sistemas neutros la etapa de adición oxidante es una etapa termodinámicamente favorable hecho que se gratifica con el hecho de que el producto de adición oxidante es estable y aislable. Además se ha encontrado la existencia de un intermedio agóstico en el proceso de activación del enlace C-H. Sin embargo, en los sistemas catiónicos la etapa de adición oxidante resultó ser un proceso endotérmico. Los estados de transición encontrados no solo han demostrado que la presencia de cloruro estabiliza el producto de adición oxidante sino que también disminuye la barrera energética del proceso global. La etapa de inserción del alqueno también fue estudiada para ambos sistemas utilizando estireno como sustrato. En el sistema neutro se detectó una nueva especie de rodio la cual no había sido descrita anteriormente y fue completamente caracterizada mediante RMN multinuclear.<br/>En el sistema catiónico se consiguió detectar el hidruro correspondiente al producto de adición oxidante el cual también fue completamente caracterizado por técnicas de RMN. Sin embargo, en el estudio de la inserción del alqueno no se observó la ningún producto que indicase que el mencionado proceso se llevará acabo indicado que la inserción de alqueno es además la etapa lenta del proceso.