Efecte Hipotalàmic del tungstat de sodi i la seva relació amb la vida de la leptina: una possible teràpia antiobesitat

Abstract

L'obesitat s'ha convertit en un problema sanitari important a nivell mundial, i és important poder-hi trobar solucions. El tungstat, tal i com han demostrat els diversos estudis desenvolupats en el nostre laboratori, és un fàrmac amb un gran potencial en el tractament de l'obesitat. Tot i haver-se descrit àmpliament els diversos efectes del tungstat en diferents models experimentals, el mecanisme d'acció n'és encara desconegut. <br/><br/>Els resultats preliminars indiquen que la leptina i la seva via de senyalització juguen un paper important en les accions del tungstat sobre l'homeòstasi energètica. Donat que l'hipotàlem és una de les dianes més importants de la leptina i que és des d'aquí on aquesta hormona regula el balanç energètic, la nostra hipòtesi de treball és que el tungstat desenvolupa part de les seves accions a aquest nivell per poder regular el guany de pes corporal i la ingesta dels animals tractats. <br/><br/>Amb la intenció de veure si el tungstat tenia efectes centrals directes, es va administrar una injecció via intraperitoneal de tungstat de sodi a rates wistar, i se'n van mesurar els nivells detectables a líquid céfaloraquidi mitjançant espectrometria de masses. Els resultats van mostrar que el tungstat passa la barrera hematoencefàlica. <br/><br/>El segon punt va ser veure que quan el tungstat s'administra per via central (injecció intracerebroventricular al tercer ventricle de l'hipotàlem), dóna lloc a la reducció del guany de pes i la ingesta dels animals tractats, i també incrementa els nivells de fosforilació de les principals proteïnes de la via de la leptina: JAK2, AKT i ERK1/2, mostrant que el tungstat té efectes centrals directes. In vitro, es va tractar la línia cel·lular hipotalàmica N29 amb tungstat 100µM o leptina 1nM. El tungstat va incrementar la fosforilació de les proteïnes JAK2, ERK1/2 i AKT, però l'activació de cada una d'aquestes cinases no depenia de cap de les altres, mostrant que els seus efectes són independents. A més, el tractament amb tungstat regula l'expressió gènica de c-myc a través de la seva acció sobre la via JAK/STAT, i l'expressió de c-fos i Agrp a través de l'acció sobre la via ERK1/2, amb dos efectes altre cop independents.<br/><br/>Es van realitzar estudis de proteòmica, comparant els nuclis hipotalàmics ARC, PVN i LHA entre animals prims i obesos, tractats i no tractats amb tungstat per via oral. Els resultats van mostrar que el tractament amb aquesta molècula altera l'expressió de diferents proteïnes, moltes d'elles involucrades amb la plasticitat neuronal i el creixement axonal, suggerint un rol important de la molècula en aquestes accions. Tenint en compte que en l'obesitat, les connexions neuronals entre els diferents nuclis hipotalàmics són defectives, aquest resultat és molt prometedor.<br/><br/>Tots els resultats exposats suggereixen que el tungstat de sodi actua, en alguns aspectes, com un mimètic de la leptina a nivell neuronal, modulant la via de transducció del senyal de l'hormona i possiblement, modulant la plasticitat neuronal. Aquests efectes obririen noves vies pel tractament de l'obesitat.

<I>Sodium tungstate is an antiobesity drug targeting peripheral tissues, but also modulates hypothalamic gene expression when orally administered, raising the possibility of a direct effect of sodium tungstate in the central nervous system. To assess whether sodium tungstate could have direct central effects, first, we administered a single intraperitoneal injection of sodium tungstate to wistar rats and its levels were measured in cerebrospinal fluid through mass spectrometry. Sodium tungstate crossed the blood brain barrier, reaching a concentration of 1.31±0.07 mg/l in cerebrospinal fluid 30 min after ip injection. Second, when centrally administered (a single intracerebroventricular injection into the third ventricle) sodium tungstate decreased body weight gain and food intake and increased the phosphorylation state of the main kinases and proteins involved in leptin signalling. In vitro, N29/4 neural cells were treated with 100µM sodium tungstate or 1nM leptin. Sodium tungstate increased the phosphorylation of janus kinase-2 (JAK2), extracellular signal-regulated kinase-1/2 (ERK1/2) and protein kinase-B (AKT), but the activation of each kinase did not depend on each other. Thus, it regulated c-myc gene expression through the JAK2/STAT system and c-fos and agrp gene expression through the ERK1/2 pathway simultaneously and independently. <br/><br/>Proteomic studies were also performed, comparing the ARC, PVN and LHA hypothalamic nuclei from lean, obese and treated with sodium tungstate (orally) or not treated animals. The results show that treatment alters many different proteins, some of them involved in neuronal plasticity and axonal growth.<br/><br/>All these data demonstrate that sodium tungstate had direct neural effects activating the leptin signalling pathway and increasing the activity of several kinases involved in the leptin signalling system in an independent way. Sodium tungstate also alters the expression of different proteins involved in neuronal plasticity, making it a suitable candidate to repair the neuronal connections altered because of the obesity. All these results present sodium tungstate as a suitable and promising candidate for improving central leptin sensitivity and managing obesity. </I>