Efectos de los antagonistas NMDA sobre la neurotransmisión serotonérgica y glutamatérgica en la corteza prefrontal. Mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos.

Abstract

La sintomatología esquizofrénica es múltiple y variada. En general, los síntomas se dividen en positivos o psicóticos (alucinaciones, pensamiento aberrante), negativos (falta de motivación, aislamiento social, depresión) y déficits cognitivos (problemas de atención y aprendizaje, de la memoria operativa). En el estudio de esta enfermedad se utilizan modelos farmacológicos como es el de los antagonistas del receptor NMDA. Estos compuestos, la ketamina, PCP y MK-801, provocan los tres tipos de síntomas en individuos sanos y los exacerban en pacientes de esquizofrenia. Administrados a animales de experimentación, provocan alteraciones del comportamiento así como de la neurotransmisión en la corteza prefrontal. Estos efectos pueden ser revertidos mediante la administración de fármacos antipsicóticos. En la presente tesis doctoral hemos estudiado las consecuencias de la administración de los antagonistas NMDA sobre la neurotransmisión serotonérgica y glutamatérgica en la corteza prefrontal, así como las posibles regiones del cerebro donde pueden estar actuando estos compuestos. Los resultados obtenidos muestran que la administración sistémica del antagonista NMDA, MK-801, provoca un incremento de la concentración extracelular de serotonina y glutamato en la corteza prefrontal, efecto que no se reproduce con su perfusión unilateral intracortical. Debido a esta falta de efecto local, se perfundió MK-801 en las posibles zonas candidatas donde podría estar actuando. Las principales entradas excitatorias a la corteza prefrontal provienen de la corteza prefrontal contralateral y, a nivel subcortical, del núcleo medio dorsal del tálamo y el hipocampo ventral. Mientras que la administración de MK-801 en el hipocampo, así como en el núcleo reticular o el pálido ventral (núcleos que ejercen el control inhibitorio sobre el tálamo en rata) no produjo ningún cambio en los niveles corticales de serotonina, la perfusión de MK-801 de forma bilateral en la corteza prefrontal izquierda y derecha sí aumentó la concentración de serotonina cortical. La perfusión unilateral de TTX en la corteza izquierda fue capaz de bloquear el incremento de serotonina en la corteza derecha tras la administración sistémica de MK-801, sugiriendo que, efectivamente, hace falta una acción bilateral para que el MK-801 provoque sus alteraciones sobre la neurotransmisión serotonérgica cortical. En este trabajo hemos estudiado también el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos: el papel que tiene la corteza prefrontal en sus efectos y los principales receptores a través de los cuales actúan para revertir las alteraciones de los antagonistas NMDA. Comprobamos que, mientras que tanto los antipsicóticos clásicos como los atípicos fueron capaces de bloquear el incremento de glutamato cortical, solo los antipsicóticos atípicos fueron capaces de bloquear el incremento de serotonina tras la administración de MK-801. Esta capacidad se observó tanto con la administración sistémica de los fármacos como con su administración local, hecho que sugiere que los antipsicóticos están realizando parte de su acción de forma local en la corteza prefrontal. Con el fin de estudiar el mecanismo de acción de estos fármacos, se perfundieron compuestos específicos para los principales receptores a través de los cuales podrían estar actuando los antipsicóticos. Los resultados mostraron que, mientras que los compuestos que actuaban sobre los receptores dopaminérgicos no fueron capaces de bloquear el incremento de serotonina cortical (aunque sí el de glutamato) producido por el MK-801, los que actuaban en los receptores serotonérgicos o adrenérgico sí que fueron capaces de bloquear tanto el aumento de serotonina como de glutamato. Los resultados aquí presentados muestran la importancia de la corteza prefrontal en este modelo de esquizofrenia y en el tratamiento de la enfermedad, intentando así desvelar parte del sustrato anatómico de esta compleja patología.

<I>NMDA antagonists are used as a pharmacological model of schizophrenia because their administration to healthy individuals evokes psychotic and negative-cognitive symptoms. In experimental animals, the systemic administration of NMDA antagonists increases the extracellular concentration of dopamine, serotonin (5-HT) and glutamate in the medial prefrontal cortex (mPFC). In the present work, we have studied the effects of NMDA antagonists on the cortical transmission of serotonin and glutamate. The results show that the systemic administration of MK-801 increases mPFC levels of 5-HT and glutamate, alterations not reproduced after the unilateral perfusion of the drug in the mPFC. We then studied the brain regions where MK-801 could be exerting its actions, i.e. the hippocampus, the thalamus and the contralateral mPFC. The perfusion of MK-801 in the hippocampus, the ventral pallidum or the reticular nucleus (the latter areas are responsible for the inhibitory control of the thalamus) did not alter mPFC 5-HT. However, the bilateral perfusion of MK-801 in both mPFC (left and right) elicited an increase in 5-HT levels. The unilateral perfusion of TTX through the left probe was able to block the increase of serotonin in the right mPFC caused by the systemic administration of MK-801, thus suggesting that a bilateral perfusion is needed to induce the alterations on 5-HT neurotransmission. We also studied the mechanism of action of antipsychotic drugs. While both classical and atypical antipsychotics were able to block the MK-801-induced increase in glutamate levels, only the atypical antipsychotics were able to block cortical 5-HT. The local perfusion of antipsychotics reproduce the same effects than their systemic administration, which suggests that part of their actions are done locally in the mPFC. We also show that compounds that act on dopaminergic receptors where able to block the increase of cortical glutamate but not that of 5-HT following systemic MK-801. In contrast, compounds that act over the serotonergic or adrenergic receptors were able to block both the 5-HT and glutamate increases. The present results underscore the importance of the mPFC in this model of schizophrenia and in the pharmacological treatment of the illness. </I>