Diseño y síntesis de una quimioteca de sistemas 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona no sustituidos en C4 como inhibidores potenciales de tirosina quinasas

Abstract

Les Tirosina Cinases (TKs) són un grup de Proteïna Cinases claus en la senyalització cel·lular. Aquestes Cinases estan implicades, entre d'altres, en processos de creixement tumoral, fet que fa que la recerca d'inhibidors de TKs sigui una àrea d'investigació molt important en química mèdica.<br/>En aquest context es desenvolupa el present treball en el qual es pretenen sintetitzar inhibidors potencials de Tirosina Cinases amb estructura 4-hidrogenpirido[2,3-d]pirimidínica. Molècules amb aquesta estructura han presentat elevada activitat com inhibidors de TKs pel que en primer lloc s'aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Aquest compost és anàleg a una de les estructures piridopirimidíniques que ha presentat millors resultats d'activitat inhibidora de TKs. <br/>D'altra banda, es desenvolupa un nou procediment per a l'obtenció de sistemes 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts basat en una addició de Michael inusual. S'utilitza com metilè actiu el 3,3-dimetoxipropionitril, no utilitzat prèviament en addicions d'aquest tipus. L'esmenta't nitril, per addició sobre un acrilat de metil 2-aril substituït rendeix èsters 4-cianopentanoics o 4-cianopentenoics en funció de la temperatura de reacció. La posterior reacció d'aquests adductes de Michael amb guanidines desemboca en els sistemes 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts desitjats. <br/>Aprofitant l'experiència obtinguda amb el 3,3-dimetoxipropionitril es desenvolupa un procediment d'obtenció de pentanodioats substituïts per addició de Michael de 3,3 dimetoxipropionat de metil sobre èsters &#61537;&#61484;&#61538;-insaturats. La posterior reacció d'aquests pentanodioats amb guanidina rendeix 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoats de metil que poden ser considerats com anàlegs de cadena oberta dels sistemes pirido[2,3-d]pirimídinics.

Las Tirosina Quinasas (TKs) son un grupo de Proteína Quinasas claves en la señalización celular. Dichas quinasas están implicadas, entre otros, en procesos de crecimiento tumoral, por lo que la búsqueda de inhibidores de TKs es un área de investigación muy importante en química médica.<br/>En este contexto se desarrolla el presente trabajo en el que se pretenden sintetizar inhibidores potenciales de Tirosina Quinasas con estructura 4-hidrógenopirido[2,3-d]pirimidínica. Moléculas con dicha estructura han presentado elevada actividad como inhibidores de TKs por lo que en primer lugar se aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Dicho compuesto es análogo a una de las estructuras piridopirimidínicas que ha presentado mejores resultados de actividad inhibidora de TKs.<br/>Por otro lado se desarrolla un nuevo procedimiento para la obtención de sistemas 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos basado en una adición de Michael inusual. Se utiliza como metileno activo el 3,3-dimetoxipropionitrilo, no usado previamente en adiciones de este tipo. Dicho nitrilo, por adición sobre un acrilato de metilo 2-aril sustituido rinde ésteres 4-cianopentanoicos o 4-cianopentenoicos en función de la temperatura de reacción. La posterior reacción de estos aductos de Michael con guanidinas desemboca en los sistemas 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos deseados.<br/>Aprovechando la experiencia obtenida con el 3,3-dimetoxipropionitrilo se desarrolla un procedimiento de obtención de pentanodioatos sustituidos por adición de Michael de 3,3 dimetoxipropionato de metilo sobre ésteres &#61537;&#61484;&#61538;-insaturados. La posterior reacción de dichos pentanodioatos con guanidina rinde 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoatos de metilo que pueden ser considerados como análogos de cadena abierta de los sistemas pirido[2,3-d]pirimidínicos.

Tyrosine Kinases (TKs) are a group of Protein Kinases key in cell signaling. These kinases are involved in tumor growth processes, so the search for TK inhibitors is a very important research area in medicinal chemistry. <br/>Present work is developed in this context, so the aim of the work is to synthesize potential inhibitors of TKs with a 4-unsubstituted pyrido[2,3-d]pyrimidinic structure. Molecules with this structure have presented high activity as TKs inhibitors. Therefore the synthesis of 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino)-8-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-one is addressed. This is an analogous compound to a one of the most active pyridopyrimidine systems described as TK inhibitors. <br/>On the other hand, a new procedure for obtaining 4-unsubstituted 5,6 dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinic systems is described. Such process is based on an unusual addition in which 3,3 dimethoxypropanenitrile is used as an active methylene compound. This compound had not previously been used in this kind of additions. The reaction of this nitrile with methyl 2-arylacrylates yields 4-cyanopentanoic esters or 4-cyanopentenoic esters depending on the reaction temperature. The subsequent reaction of these Michael adducts with guanidines leads to desired 4-unsubstituted 6-aryl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine systems. <br/>Using the experience obtained with 3,3-dimethoxypropionitrile a procedure for obtaining new substituted alkyl pentanedioates by Michael addition of methyl 3,3 dimethoxypropionate on &#61537;&#61484;&#61538;-unsaturated esters has been developed. The subsequent reaction with guanidine yields methyl 3-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-pyrimidin-5-yl)propanoates that can be considered as open-chain analogues of pyrido[2,3-d]pyrimidines.