Identificación de nuevos genes diana del receptor nuclear FXR

Abstract

Las sales biliares son cruciales para la solubilización y absorción en el intestino de las grasas y las vitaminas liposolubles procedentes de la dieta. Estas sales biliares son sintetizadas a partir de colesterol en los hepatocitos, lo que representa la mayor vía de eliminación de colesterol del cuerpo. Además de este importante papel fisiológico, las sales biliares también actúan como moléculas de señalización endocrina que afectan a múltiples órganos. Para ejercer estos efectos, los ácidos biliares se unen al receptor de membrana TGR5 (G protein-coupled bile acid receptor 1) y al receptor nuclear FXR (Farnesoid X receptor). Este receptor nuclear es capaz de regular la síntesis de ácidos biliares, inhibiendo la expresión de una enzima clave para su síntesis. FXR también regula genes implicados en el transporte de estos ácidos biliares hacia el exterior de la célula, no solo a nivel hepático sino también intestinal. Por todo esto se considera que FXR es un sensor de los ácidos biliares en el contexto enterohepático.

Además del papel crucial que desarrolla FXR en la homeostasis de los ácidos biliares, también está involucrado en la regulación del colesterol y en el metabolismo de lípidos y glucosa. Estudios recientes han demostrado la participación de FXR en nuevas funciones relacionadas con procesos biológicos como la regeneración hepática (Huang W et al, 2006) y la inhibición de la progresión tumoral (Yang F et al, 2007; Modica S et al, 2008). La identificación de la expresión de este receptor nuclear en tejidos vasculares ha relacionado a FXR con enfermedades tan extendidas como la aterosclerosis (Bishop-Bailey, 2004). Por todo esto, FXR se ha convertido en una esperanza terapéutica en la lucha contra múltiples enfermedades.

Se han empleado aproximaciones genómicas y farmacológicas con el objetivo de identificar nuevos genes diana humanos del receptor nuclear FXR. Los experimentos realizados con micromatrices en diferentes tejidos, donde la expresión de FXR está reportada, han permitido cumplir dicho objetivo. Por otro lado, los numerosos experimentos de biología molecular llevados a cabo han confirmado los resultados obtenidos y han permitido caracterizar los mecanismos de regulación que ejerce FXR sobre los nuevos genes humanos identificados. La investigación realizada ha evidenciado que FXR regula genes involucrados en el transporte de ácidos grasos y retinol, así como en la ubiquitinación, el transporte vesicular o la supervivencia celular. De la misma manera, se ha descubierto la regulación por FXR de genes asociados a enfermedades como la inflamación, el alcoholismo, la litiasis o el cáncer.

Bile salts are crucial for the solubilization and absorption in the intestine of fats and vitamins from the diet. These bile salts are synthesized from cholesterol in hepatocytes, which represents the major route of elimination of cholesterol from the body. Besides this important physiological role, bile salts also act as signaling molecules that affect multiple endocrine organs. To exert these effects, bile acids bind to the membrane receptor TGR5 (G protein-coupled bile acid receptor 1) and the nuclear receptor FXR (Farnesoid X receptor). This nuclear receptor is able to regulate the bile acid synthesis by inhibition of a key enzyme for its synthesis and regulation of genes involved in the transport of bile acids to the outside of the cell, in the liver and intestine. By all this FXR is considered a bile acid sensor in the enterohepatic context. On the other hand, recent studies have shown the involvement of FXR in new functions related to biological processes such as liver regeneration (Huang W et al, 2006) and inhibition of tumor progression (Yang F et al, 2007; Modica S et al, 2008). The identification of the expression of FXR in vascular tissues it has been associated with diseases such as atherosclerosis (Bishop-Bailey, 2004). For all this, FXR has become a therapeutic hope in the fight against multiple diseases. Genomic approaches have been employed with the pharmacological target and identify novel human target genes of FXR. The microarrays in different tissues, where expression of FXR is reported, have allowed us to get this objective. Furthermore, molecular biology experiments carried out have confirmed the results obtained and allowed characterize the mechanisms of regulation exerted on new human target genes. Research has shown that FXR regulates genes involved in the transport of fatty acids and retinol, ubiquitination, vesicular transport or cell survival. Similarly, it has been discovered regulation by FXR of genes associated with diseases such as inflammation, alcoholism, lithiasis or cancer.