Fotosensibilización y fototerapia con furocumarinas: Un estudio mecano-cuántico.

Abstract

La Fototerapia es uno de los campos de la Medicina que ha experimentado un<br/>mayor desarrollo en las últimas décadas, ampliándose cada vez más el rango de<br/>enfermedades que pueden ser tratadas de esta forma. Quizás esta terapia representa<br/>como ninguna otra la combinación entre la Física (radiación electromagnética) y la<br/>Química (el fármaco empleado o fotosensibilizador) para combatir enfermedades.<br/>El objeto de la presente Tesis Doctoral es el estudio teórico de compuestos<br/>empleados como fármacos en la denominada terapia PUVA, denominados<br/>furocumarinas. El estudio teórico químico-cuántico de los estados electrónicos<br/>excitados de estas moléculas permite hallar alguna de las claves del mecanismo de<br/>acción fototerapéutica, que, según la literatura, se basa en la fotoconjugación con las<br/>bases pirimidínicas del ADN por un lado y en la reacción con el oxígeno molecular del<br/>medio celular produciendo oxígeno singlete tóxico por otro (terapia fotodinámica).<br/>Nuestro estudio del mecanismo tiene como principales objetivos proponer<br/>mejores fotosensibilizadores y desentrañar el mecanismo fotoquímico subyacente en<br/>este tipo de fotoquimioterapia. Inicialmente hemos centrado nuestros cálculos, mediante<br/>la metodología CASPT2//CASSCF, en el estudio de los estados excitados singletes y<br/>tripletes cuya participación en los procesos fotoquímicos radiativos y no radiativos es<br/>más probable a fin de estudiar las principales propiedades fotofísicas de los compuestos<br/>(espectros de absorción y emisión, fuerzas de oscilador, momentos dipolares, tiempos<br/>de emisión radiativa, orígenes de banda, acoplamiento espín-órbita), en un primer paso<br/>para racionalizar su mecanismo de actuación.<br/>Una vez analizado si se puebla eficientemente el estado excitado triplete<br/>(protagonista de la acción fotosensibilizadora) de cada molécula, estudiaremos cómo<br/>interaccionan estos fármacos con la timina del ADN y con el oxígeno molecular.<br/>Por último, se ha estudiado la formación de los dímeros de timina, una de las<br/>lesiones más frecuentes en el ADN, y cuya formación sigue un mecanismo similar a la<br/>correspondiente a la interacción entre las furocumarinas y la propia timina.<br/>Para ello será clave el análisis de las hipersuperficies de energía potencial de los<br/>estados implicados en un proceso dado, así como los cruces entre las mismas y las<br/>barreras energéticas para pasar de una región a otra de la hipersuperficie. De hecho, la<br/>Fotofísica y la Fotoquímica modernas están basadas en el estudio de las<br/>hipersuperficies, las cuales pueden ser consideradas como el terreno de juego donde<br/>tienen lugar los procesos físicos y químicos.

This thesis is focused on studying the photochemical behaviour of the<br/>furocoumarins in order to propose the best photosensitizer.<br/>Firstly the photophysics of psoralen, the parent molecule, will be studied.<br/>Afterwards how the lowest triplet excited state is populated will be analized, in both<br/>psoralen and thymine, since this state is the responsible for the photosensitizing action.<br/>The next step is studying the photocycloaddition between psoralen and thymine that<br/>culminates in the formation of monoadducts and diadducts in DNA, which is the key<br/>point in the photosensitizing ability of these compounds. A parallel study of other<br/>furocoumarins (8-MOP, 5-MOP, TMP, khellin and 3-CPS) will be carried out in order<br/>to rationalize which is the best drug from a quantum-chemical viewpoint.<br/>We will consider the other side of PUVA therapy as well: the interaction of<br/>furocoumarins with molecular oxygen through energy transfer to yield singlet oxygen,<br/>which is a strong electrophilic species that reacts with some components of the cellular<br/>membrane causing cell death by apoptosis.<br/>Finally, the properties of thymine dimers, formed via another sort of<br/>photocycloaddition reaction, will be studied.<br/>The overwhelming majority of the calculations presented here will be carried out<br/>with the CASPT2//CASSCF methodology, that is, energies at CASPT2 level and<br/>geometries at CASSCF level. Specifically, we will compute the lowest-lying singlet and<br/>triplet excited states, in order to rationalize the photophysical (electronic energies,<br/>oscillator strengths, dipole moments, radiative lifetimes, band origins, spin-orbit<br/>coupling.) and photochemical properties (photocycloaddition, energy transfer) of<br/>furocoumarins.