Role of Notch/RBPjk signaling pathaway in embryonic hematopoiesis

Abstract

The process that gives rise to all the mature blood cells from the HSCs (Hematopoietic Stem Cells) is known as hematopoiesis. In the adult, hematopoiesis takes place in the bone marrow although the HSCs are likely generated during embryonic life (reviewed in Cumano and Godin, Ann. Rev. Immunol 2007). Mouse embryonic hematopoiesis starts at embryonic day 7-7.5 in the extraembryonic yolk sac, whereas intraembryonic hematopoiesis starts at 9.5 in the aorta surrounded by gonad and mesonephros (a region known as AGM). The current knowledge is that both hematopoietic tissues can generate either pre-HSCs or adult HSCs that will seed the fetal liver by day 12 (that expands the pool of HSCs) and finally, near birth, the bone marrow, which will sustain adult-life hematopoiesis (reviewed in Cumano and Godin, Ann. Rev. Immunol, 2007). The Notch signaling pathway regulates tissue homeostasis and development not only in the embryo but in the adult as well (reviewed in Lai, Development 2007). Notch controls proliferation, differentiation and cell death in a wide variety of tissues including the nervous system, the vascular system and the hematopoietic system. In the latter, Notch has been described to regulate HSC proliferation, cell fate decisions and inhibition/induction of programmed cell death by apoptosis (reviewed in Radtke, Febs Letters 2006). <br/><br/>Our results from the analysis of knock-out mice for some of the members of the Notch signaling pathway such as RBPjk (Oka, Development 1995), Jagged1 (Xue, Hum Mol Genet 1999) and Jagged2 (Jiang, Genes Dev 1998) and the usage of pharmacological inhibitors such as DAPT or L-685, indicate that Notch is dispensable for yolk sac hematopoiesis, although induces cell death by apoptosis in the compartment of erythroid Ter119+ cells generated in this tissue (Robert-Moreno, Leukemia 2007). On the other hand, Notch signaling pathway is required for the generation of hematopoietic progenitors and HSCs in the AGM since directly regulates the expression of the hematopoietic transcription factor GATA2 (Robert-Moreno, Development 2005). Finally, we propose that Notch activation through the ligand Jagged1 (but not Jagged2) is required for the activation of GATA2 expression and the generation and/or amplification of a pool of HSCs with high repopulation ability (Robert-Moreno, manuscript in preparation).

<i>El procés de generació de cèl.lules sanguínies madures a partir de les cèl.lules mare hemopoètiques o HSCs (de l'anglès Hematopoietic Stem Cells) rep el nom d'hemopoesi. A l'adult, l'hemopoesi ocòrre en el moll de l'òs tot i que es creu que les HSCs es generen durant el desenvolupament embrionari (revisat a Cumano y Godin, Ann. Rev. Immunol 2007). En el ratolí l'hemopoesi embrionària comença a dia 7-7.5 de gestació, en el sac extraembrionari, mentres que a dia 9.5 comença l'hemopoesi intraembrionària en l'aorta rodejada de gònada i mesonefros (regió denominada AGM). Actualment, es creu que ambdós teixits hemopoètics són capaços de generar pre-HSCs o HSCs adultes, que colonitzaran el fetge fetal a dia 12 de gestació (amplificant-se el nombre de HSCs) i finalment, prop del naixement, el moll de l'òs, on donaran lloc als diferents tipus cel.lulars hemopoètics durant la vida adulta (revisat a Cumano y Godin, Ann. Rev. Immunol, 2007). La via de senyalització cel.lular a través del receptor de membrana Notch regula processos d'homeostasi i desenvolupament de teixits, tant en l'embrió com en l'adult (revisat a Lai, Development 2007). La via de Notch controla processos de proliferació, diferenciació i mort cel.lular en teixits tant diferents com el sistema nerviós central, sistema vascular o el sistema hemopoètic. En aquest últim, s'ha descrit funcions de Notch en la proliferació de cèl.lules mare, presa de decisions de destí cel.lular o prevenció i/o inducció de mort cel.lular per apoptosi (revisat a Radtke, Febs Letters 2006). <br/><br/>Els nostres resultats mitjançant l'anàlisi de ratolins mutants en alguns dels components de la via de Notch, com RBPjk (Oka, Development 1995), Jagged1 (Xue, Hum Mol Genet 1999) i Jagged2 (Jiang, Genes Dev 1998) i l'ús d'inhibidors farmacològics de la via de Notch (tals com DAPT i L-685) indiquen que la via de Notch no és indispensable per l'hemopoesi del sac embrionari, tot i que regula l'homeostasi en el compartiment de cèl.lules eritroides Ter119+ que es generen en aquest, mitjançant la inducció de mort cel.lular programada o apoptosi (Robert-Moreno, Leukemia 2007). En canvi, la via de Notch és requerida per la generació de progenitors hemopoètics i HSCs en la regió de l'AGM i demostrem que aquest procés és degut a que Notch1 regula directament l'expressió del factor de transcripció GATA2 en les cèl.lules endotelials de la paret ventral de l'aorta (Robert-Moreno, Development 2005). Finalment, també proposem que l'activació del receptor Notch a través del lligand Jagged1 (però no Jagged2) és necessària per l'activació de l'expressió de GATA2 i la generació i/o amplificació de HSCs amb gran capacitat repobladora (Robert-Moreno, manuscrit en preparació). </i>