Efecte de la sobreexpressió de la carnitina-palmitoïltransferasa (CPT) 1A en el fetge de ratolins obesos.

Abstract

L'obesitat és una malaltia crònica que es caracteritza per una acumulació ectòpica excessiva de greix associada a la inflamació del fetge i del teixit adipós. A més és el principal factor de risc pel desenvolupament de malalties com la diabetis tipus 2 o malalties cardiovasculars. En els darrers temps, degut a la ingesta de dietes enriquides en greixos i al sedentarisme l'obesitat i el sobrepès han adquirit dimensions de pandèmia, fins el punt que la OMS l'ha etiquetat com l'epidèmia del segle XXI on mil milions de persones en tot el món pateixen algun tipus de sobrepès i uns 300 milions de persones es consideren que són obeses com a conseqüència de la sobrenutrició o sobrealimentació permanent en els països industrialitzats.<br/><br/>El fetge és l'òrgan responsable de mantenir la homeostasi energètica de tot l'organisme i responsable en gran part del metabolisme de la glucosa i del metabolisme lipídic. A més, el fetge juga un paper fonamental en el desenvolupament de l'obesitat i en la desregulació metabòlica conseqüent. Nombrosos estudis han descrit l'acumulació d'espècies derivades d'àcids grassos en el fetge com a causants dels problemes associats a l'obesitat, ja sigui degut a una aportació excessiva de lípids o a una fallada en l'oxidació. <br/><br/>En els individus obesos tot i tenir alts nivells de greix presenten una oxidació d'àcids grassos disminuïda. Per això, en aquesta tesi s'ha estudiat si un augment en l'oxidació d'àcids grassos en el fetge a llarg termini és capaç de reduir l'acumulació lipídica i per tant disminuir l'obesitat ens diferents models d'animals obesos. Per dur a terme aquest objectiu s'ha avaluat l'efecte de la sobreexpressió de la carnitina-palmitoïltransferasa (CPT) 1A, que és l'enzim responsable del control del transport d'àcids grassos en el mitocondri per ser oxidats, mitjançant l'administració de virus adenoassociats (AAVs). Els AAVs són una molt bona eina per utilitzar com a teràpia gènica per la seva capacitat d'expressar els gens que introdueixen durant llargs períodes de temps i per la resposta pràcticament nul·la del sistema immunitari de l'organisme el qual infecten. <br/><br/>Els resultats presentats en aquesta tesi demostren que la sobreexpressió de la CPT1A i d'una forma mutada de CPT1A (CPT1AM), insensible al seu inhibidor fisiològic el malonil-CoA, és suficient per augmentar l'oxidació d'àcids grassos en el fetge, reduir l'acumulació lipídica i la inflamació en el fetge i en el teixit adipós. Per tan, la sobreexpressió de la CPT1A i en un major grau la CPT1AM protegeix a l'organisme enfront l'obesitat i els seus problemes associats. Aquests resultats obren un ventall de possibilitats en la recerca de noves teràpies gèniques contra l'obesitat.

Obesity-induced insulin resistance is associated with both ectopic lipid deposition and chronic, low-grade adipose tissue inflammation. Despite their excess fat, obese individuals show lower fatty-acid oxidation (FAO) rates. This has raised the question of whether burning off the excess fat could improve the obese metabolic phenotype. Here, we used human-safe non-immunoreactive adenoassociated viruses (AAV) to mediate long-term hepatic gene transfer of carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A), the key enzyme in fatty-acid &#946;-oxidation, or its permanently active mutant form CPT1AM, to high-fat diet-treated and genetically obese mice. High-fat diet CPT1A- and, to a greater extent, CPT1AM-expressing mice showed an enhanced hepatic FAO which resulted in increased production of CO2, ATP and ketone bodies. Notably, the increase in hepatic FAO not only reduced liver triacylglyceride content, inflammation and ROS levels but also affected systemically to decrease epididymal adipose tissue weight and inflammation and to improve insulin signaling in liver, adipose tissue and muscle. Obesity-induced weight gain, increase in fasting blood glucose and insulin levels, and augmented expression of gluconeogenic genes were restored to normal only 3 months after AAV treatment. Thus, CPT1A- and, to a greater extent, CPT1AM-expressing mice were protected against obesity-induced weight gain, hepatic steatosis, diabetes and obesity-induced insulin resistance. In addition, genetically obese db/db mice that expressed CPT1AM showed reduced glucose and insulin levels, and liver steatosis. A chronic increase in liver FAO improves the obese metabolic phenotype, which indicates that AAV-mediated CPT1A expression could be a potential molecular therapy for obesity and diabetes.