Estudios multimodales de resonancia magnética y de líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer preclínica familiar y esporádica

Abstract

INTRODUCCIÓN: El continuum de la enfermedad de Alzheimer (EA) comprende diferentes etapas desde una larga fase preclínica hasta el desarrollo de demencia. Los procesos fisiopatológicos que rigen su progresión pueden ser estudiados con biomarcadores. El objetivo general de la presente tesis fue estudiar el comportamiento de los biomarcadores en la fase preclínica de la enfermedad y, específicamente, el estudio de los efectos que la alteración del metabolismo del ß-amiloide tiene sobre la estructura cerebral y la cognición, aspectos para los que existe una intensa controversia.

OBJETIVOS: 1. Cuantificar los niveles de ß-amiloide 1-42 (Aß 1-42), tau y tau fosforilada (p-tau) en LCR en: a) Sujetos portadores de mutaciones de Presenilina-1 (PSEN1+) asintomáticos y compararlos con controles no portadores y portadores enfermos. b) Sujetos cognitivamente sanos (descripción de perfiles de alteración). 2. Estudiar a lo largo del continuum de la EA, las asociaciones entre los diferentes biomarcadores en LCR y el rendimiento neuropsicológico. 3. Comparar el grosor cortical en RM en: a) PSEN1+ asintomáticos, PSEN1+ sintomáticos y sujetos sanos no portadores. b) Sujetos cognitivamente indemnes en función del perfil bioquímico en LCR y estudiar la relación entre el Aß 1-42 y el grosor cortical en dichas áreas.

MÉTODOS: Estudio transversal y analítico. Marco: Hospital Clínic y Universitat de Barcelona. Muestra: 2 cohortes. a) Cohorte de Alzheimer familiar: Portadores de mutaciones de PSEN1. b) Cohorte de Alzheimer esporádico: todos los estadios del continuum de la EA, pero con especial énfasis en la EA preclínica. Evaluación clínica y neuropsicológica exhaustiva, adquisición de una RM de 3T con secuencias de RM estructural 3D y potenciadas en difusión (análisis con los sofwares Freesurfer y Fsl). Punción lumbar para determinación de Aß 1-42, tau y p-tau mediante ELISA.

RESULTADOS: 1. En PSEN1+ los niveles de Aß 1-42 en LCR disminuyen durante la fase asintomática y se encuentran reducidos y estables desde la aparición de los primeros síntomas. Los niveles de t-tau y p-tau en LCR, por el contrario, se elevan sólo en los sujetos sintomáticos y correlacionan positivamente con la severidad clínica. 2. Las alteraciones de algún biomarcador en LCR afecta a un 45% de sujetos cognitivamente indemnes. Principalmente en sujetos de más edad más edad y a expensas de Aß 1-42). 3. Los niveles de biomarcadores en LCR se asocian con el rendimiento de memoria episódica a lo largo del continuum de la EA: Correlaciona con Aß 1-42 en los sujetos con quejas subjetivas de memoria (QSM) y con t-tau y p-tau en los sujetos con deterioro cognitivo ligero (DCL). No se encontraron correlaciones en controles sanos y sujetos con demencia. 4. En estadios preclínicos tempranos el grosor cortical aumenta en sujetos portadores de una mutación en PSEN1 en áreas diana de la EA y se encuentra disminuido desde los primeros síntomas de la enfermedad. 5. Los niveles patológicos de Aß 1-42 se asocian a un adelgazamiento cortical en las áreas vulnerables de la EA (precuneus y áreas temporoparietales de asociación). Sin embargo, la relación entre los niveles de Aß 1-42 y el grosor cortical en estas mismas áreas podría no ser lineal sino cuadrática debido a un engrosamiento cortical en aquellos sujetos que tienen niveles transicionales de Aß 1-42.

CONCLUSIÓN: Nuestros datos corroboran que el descenso de Aß 1-42 es la alteración bioquímica más precoz y aportan como novedad más importante la definición de una fase preclínica temprana que probablemente anteceda a un depósito de ß-amiloide fibrilar significativo y que se caracteriza por un incremento del grosor cortical y aumento del tamaño de las estructuras subcorticales que podría traducir la presencia de una hipertrofia neuronal reactiva y/o inflamación.

Multimodal magnetic resonance imaging and cerebrospinal studies in preclinical familial and sporadic Alzheimer´s disease.

Alzheimer's disease (AD) has been traditionally conceptualized as a clinicopathological entity, its definite diagnosis requiring the presence of a characteristic pathology together with clinical dementia. It is now possible through the use of reliable biomarkers that provide in-vivo evidence of the disease to study the cognitive changes and structural/biological processes in predementia and even preclinical stages. The main objective of this doctoral thesis was to study the effects of beta-amyloid deposition on brain structure and cognition in the preclinical stages of both sporadic and genetic AD. The cerebrospinal (CSF) analyses in genetic AD showed that in presymptomatic presenilin-1 (PSEN1) mutation carriers the CSF biomarkers were positively correlated with time to disease onset reaching floor levels by symptom onset. In sporadic AD, memory performance presents distinct associations in the AD continuum with the different CSF biomarkers, being related to ß-amyloid 1-42 (Aβ1-42) levels in patients with subjective memory complaints and to total tau and phospho-tau in mild cognitive impairment (prodromal AD). Furthermore, an increase in cortical thickness in typical AD areas was observed in presymptomatic PSEN1 carriers (with a median of -10 years to disease onset). This result was also found in cognitively preserved subjects with no mutations in which the mean Aβ1-42 levels presented transitional values (400-600pg/ml –cut off for normality 500 pg/ml).

Overall, our data confirm that the decrease of Aß 1-42 in CSF is the earliest biochemical alteration. This preclinical stage, when amyloid is starting its deposition, is biologically active and has an influence in both cognitive performance and structural changes. The main novelty of this thesis is the characterization of this early preclinical phase, probably before there is significant fibrillar Aß deposition, which is characterized by an increase in cortical thickness and subcortical structures possibly due to the presence of a reactive neuronal hypertrophy and / or inflammation.