Aplicación de la espectroscopia nir para la determinación de parámetros críticos en la fabricación de comprimidos en la industria farmacéutica

Abstract

La industria farmacéutica necesita disponer de métodos analíticos rápidos y fiables para poder controlar de forma eficiente las diferentes etapas de producción, desde la materia prima, los productos intermedios hasta los productos finales. La irrupción de la iniciativa Process Analytical Technology (PAT) ha impulsado la introducción de modernas técnicas espectroscópicas para realizar la monitorización del proceso de fabricación con el objeto de determinar parámetros críticos de calidad que conduzcan a un mejor conocimiento del producto que puede conducir a la mejora continua. En esta Tesis se realiza el estudio de la aplicación de la Espectroscopia NIR a la determinación de parámetros de interés en la fabricación de comprimidos en la industria farmacéutica con el objeto de proponer nuevas metodologías más rápidas y eficaces que serán alternativas reales a los métodos convencionales y que constituyan un avance en la implantación de PAT. Las etapas de producción de comprimidos que fueron objeto de estudio fueron el mezclado, la granulación y el análisis de parámetros de interés de los comprimidos finales. Se han realizado dos estudios críticos de los distintos métodos cualitativos y cuantitativos, aplicables a la monitorización del proceso de mezclado con el fin de elegir el mejor método para la detección del punto final de mezclado. Se estudian diferentes algoritmos a aplicar a los espectros registrados durante el mezclado que permitan obtener un punto final de mezclado que a su vez asegurará la uniformidad de la dosificación en el comprimido final. El primer estudio se ha realizado usando la espectroscopia NIR y en el segundo se ha realizado un estudio comparativo de los resultados usando los espectros NIR frente a los Raman. Se demuestra que algunos de los procedimiento descritos en la bibliografía no son adecuados para este objetivo, mientras que otros, sencillos y fáciles de desarrollar, proporcionan buenos resultados y aconsejables en esta aplicación. Otro estudio lo constituye la determinación del tamaño de partícula, que es un parámetro importante para asegurar la correcta fluidez de un granulado. Se amplió el estudio con la determinación del principio activo en granulados intermedios del proceso así como en el producto final. Finalmente, se ha establecido un método de determinación de la presión de compactación de los comprimidos. Esta propiedad es importante por su influencia en el test de disolución que será determinante para que el producto pueda ser liberado al mercado. La determinación de la concentración del principio activo (API) en los comprimidos finales tiene por finalidad el asegurar el cumplimiento de especificaciones; este método se ha validado siguiendo las guías ICH y EMA, lo que permite su aplicación en el control analítico del producto acabado en el proceso de producción. Se ha estudiado el desarrollo y optimización de una nueva metodología para desarrollar modelos de calibración que incorporen la variabilidad física producida durante el proceso de fabricación de cada formulación. Este método consiste en la adición de un conjunto de espectros proceso (espectros obtenidos por la diferencia entre los espectros de comprimidos de producción y muestras de laboratorio con la misma concentración nominal) al conjunto de muestras preparadas en el laboratorio como una forma de incorporar los cambios físicos producidos durante cada etapa del proceso de producción de comprimidos. Las metodologías desarrolladas en esta tesis aportan soluciones a situaciones reales de la industria farmacéutica y han demostrado de forma satisfactoria como la espectroscopia NIR puede ser una herramienta para el control de parámetros físicos y químicos del proceso de fabricación de comprimidos, obteniendo adecuadas capacidades predictivas.

The pharmaceutical industry needs to have fast and reliable analytical methods for efficiently controlling each of the different stages of production, from raw materials, intermediate products to finished products. The emergence of the initiative Process Analytical Technology (PAT) has promoted the introduction of modern spectroscopic techniques for monitoring the manufacturing process aimed at determining critical quality parameters that lead to a better understanding of the product and towards continuous improvement. With the goal of propose new methodologies that are real alternatives to conventional methods and also achieve a real advance in the implementation of PAT, in this thesis we study the application of NIR spectroscopy to determine the parameters of interest in the manufacturing process of tablets for the pharmaceutical industry. The stages in the production of tablets which were studied are mixing, granulation and the analysis of parameters of interest of the final tablets. Two critical studies of different qualitative and quantitative methods applicable to the mixing process monitoring were performed in order to choose the best method for detecting the end point of mixing. Different algorithms are studied to be applied to the spectra recorded during the mixing to obtain an end point of mixing, at the same time ensures the uniformity of dosing in the final tablet. The first study was conducted using NIR spectroscopy. The second is a comparative study of the results using the NIR spectra versus Raman. We show that some of the procedures described in the literature are not suitable for this purpose, while other procedures, which are simple and easy to develop, provide good results and are desirable for this application. An additional study is the particle size estimation, which is an important parameter to ensure the proper fluidity of a granulate. This study was expanded with the determination of the active principle in granular intermediate process and in the final product. Finally, we have established a method for the determination of the compaction pressure of the tablets. This compaction property is important for its influence on the dissolution test that will determine that the product can be released to the market. The determination of the concentration of active principle (API) in the final tablets aims to ensure compliance with specifications, this method has been validated following the ICH guidelines and EMA, allowing its application in analytical control of the finished product in the production process. We have studied the development and optimization of a new methodology to develop calibration models that incorporate physical variability produced during the manufacturing process of each formulation. This method consists in adding a set of process spectra (spectra obtained by the difference between the spectra of production tablets and laboratory samples with the same nominal concentration) to the set of samples prepared in the laboratory as a way to incorporate the physical changes during each stage in the production process of the tablets. The methodologies developed in this thesis provide solutions to real situations in the pharmaceutical industry and have successfully demonstrated the ways that NIR spectroscopy can be a suitable tool for controlling physical and chemical parameters within the tablet manufacturing process, obtaining thus adequate predictive capabilities