Infección peritoneal postoperatoria y recurrencia del cáncer colorrectal: Estudio de las respuestas inflamatoria y angiogénica como mecanismos responsables de esta asociación

Abstract

Introducción: La infección peritoneal postoperatoria se asocia con una mayor recurrencia y menor supervivencia en pacientes intervenidos de cáncer colorrectal. Los mecanismos responsables de esta asociación no son conocidos. La hipótesis del presente estudio es que los pacientes intervenidos de cáncer colorrectal que presentan una infección peritoneal en el postoperatorio desarrollan una mayor respuesta inflamatoria y angiogénica en comparación con aquellos pacientes que tienen un curso postoperatorio sin complicaciones. Esta amplificación de la inflamación y de la angiogénesis podría explicar el mayor porcentaje de recurrencia tumoral observado en estos pacientes. Material y métodos: Es un estudio de cohortes con controles apareados. El grupo infección está formado por pacientes con infección peritoneal postoperatoria (dehiscencia anastomótica y abscesos). El grupo control ha sido seleccionado entre los pacientes sin complicaciones, apareados según sexo, edad, procedimiento y estadio tumoral. Se han obtenido muestras de suero y líquido peritoneal basales, 48 horas y 4º día del postoperatorio para la determinación de interleuquina-6 (IL-6) y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Con el fin de poder identificar otros mediadores implicados en la respuesta inflamatoria y angiogénica se procedió a realizar un análisis comparativo de la expresión diferencial de genes mediante un estudio de microarrays de DNA. Se realizó la extracción de ARN total a partir de sangre total según el método Leucolock®. El análisis posterior de microarray de expresión se utilizó el GeneChip Human Gene 1.0 ST, de Affymetrix. Resultados: No hubo diferencias en las características demográficas e histopatológicas entre el grupo infección (n=30) y el grupo control (n=30). La concentración de IL-6 en el 4º día en suero fue mayor en el grupo infección (grupo control: 29 ± 93 vs. grupo infección: 1608 ± 3336 pg/ml, p=0,008) mientras que en el líquido peritoneal fue mayor tanto a las 48h (grupo control: 350 ± 403 vs. grupo infección: 1318 ± 561 pg/ml; p=0,001) como al 4º día (grupo control: 228 ± 415 vs. grupo infección: 1152 ± 470 pg/ml; p=0,001). La concentración de VEGF en suero también fue mayor en el grupo infección al 4º día (grupo control: 458 ± 312 vs. grupo infección: 3329 ± 4103 pg/ml; p=0,001) y en líquido peritoneal a las 48h (grupo control: 556 ± 384 vs. grupo infección: 5859 ± 4445 pg/ml; p=0,001) y al 4º día (grupo control: 674 ±941 vs. grupo infección: 7048 ± 4092 pg/ml; p=0,001). El análisis de microarray mostró nueve genes sobreexpresados en el grupo de infección (CD177, NECAB1, OLFM4, MMP8, HP, TDRD9, GPR84 y ARG1) implicados en inflamación,angiogénesis y proliferación tumoral. La recurrencia acumulada a los 3 años fue significativamente mayor en el grupo infección (43% vs. 13%; log rank test p=0,001). En el análisis multivariado obtuvimos como factores de riesgo independiente para la recurrencia la infección peritoneal ( RR=8,443 IC 95%= 2,019-35,309 p=0,003), la invasión neural ( RR=3,910 IC 95%= 1,344-11,379 p=0,012) y la afectación ganglionar( RR=5,851 IC 95%= 1,851-18,490 p=0,003). Conclusión: La infección peritoneal postoperatoria induce una amplificación de la respuesta inflamatoria y angiogénica en pacientes intervenidos de cáncer colorrectal con intención curativa. Estos cambios pueden explicar el mayor porcentaje de recurrencia tumoral observado en estos pacientes.

Introduction: Postoperative peritoneal infection is associated with increased recurrence and decreased survival in patients undergoing surgery for colorectal cancer. The mechanisms responsible for this association are not known. The hypothesis of this study is that patients undergoing colorectal cancer who have a postoperative peritoneal infection have an increased inflammatory and angiogenic response compared to those patients who have an uncomplicated postoperative course. This amplification of inflammation and angiogenesis may explain the higher percentage of tumor recurrence observed in these patients. Material and methods: A cohort study with matched controls. The infection group consisted of patients with postoperative peritoneal infection (abscesses and anastomotic dehiscence). The control group was selected from patients without complications, matched by sex, age, surgical technique and tumor stage. Were obtained serum and peritoneal fluid baseline, 48 hours and postoperative day 4 for determination of interleukin-6 (IL-6) and endothelial growth factor (VEGF). In order to identify other mediators involved in inflammatory and angiogenic response proceeded to perform a comparative analysis of differential gene expression using a DNA microarray study. Extraction was performed with total RNA from whole blood using the method Leucolock ®. Subsequent analysis of microarray expression was used GeneChip Human Gene 1.0 ST, Affymetrix. Results: There were no differences in demographic characteristics and histopathological between infection group (n = 30) and control group (n = 30). The concentration of IL-6 at day 4 in serum was higher in the infection group (control group: 29 ± 93 vs. Group infection: 1608 ± 3336 pg / ml, p = 0.008) while in the peritoneal fluid was higher both at 48h (control group: 350 ± 403 vs. group infection: 1318 ± 561 pg / ml, p = 0.001) and at day 4 (control group: 228 ± 415 vs. group infection: 1152 ± 470 pg / ml, P = 0.001). The concentration of VEGF in serum was also higher in the infection by day 4 (control group: 458 ± 312 vs. Group infection: 3329 ± 4103 pg / ml, p = 0.001) and peritoneal fluid at 48h (control group: 556 ± 384 vs. infection group: 5859 ± 4445 pg / ml, p = 0.001) and at day 4 (control group: 674 ± 941 vs. infection group: 7048 ± 4092 pg / ml, p = 0.001). The microarray analysis showed nine genes overexpressed in the infection group (CD177, NECAB1, OLFM4, MMP8, HP, TDRD9, GPR84 and ARG1) involved in inflammation, angiogenesisand tumor proliferation. The cumulative recurrence at 3 years was significantly higher in the infection group (43% vs. 13%, log rank test p = 0.001). In multivariate analysis we obtained as independent risk factors for tumor recurrence: peritoneal infection (RR = 8.443 95% CI = 2.019 to 35.309 p = 0.003), neural invasion (RR = 3.910 95% CI = 1.344 to 11.379 p = 0.012) and lymph node involvement (RR = 5.851 95% CI = 1.851 to 18.490 p = 0.003). Conclusion: The postoperative peritoneal infection induces an amplification of the inflammatory and angiogenic response in colorectal cancer patients treated with curative intent. These changes may explain the higher rate of tumor recurrence observed in these patients.