Universitat de Barcelona
Perales Losa, José Carlos
2008-07-17
9788469213827
B.17894-2009
Universitat de Barcelona. Departament de Ciències Fisiològiques II
La producció de glucosa hepàtica està sotmesa a un estricte control hormonal i de substrats. En individus diabètics, l'increment de la gluconeogènesi hepàtica, secundària a la resistència a insulina o a la manca de secreció de la hormona, repercuteix de forma directa sobre l'homeòstasi de la glucosa. A més, s'ha observat una relació directa entre la sobreexpressió de PEPCK-C, l'increment de la producció hepàtica de glucosa i el desenvolupament d'hiperglucèmia en models animals. Malgrat aquest conjunt d'evidències, la validació de PEPCK-C com a diana terapèutica per a disminuir la producció hepàtica de glucosa en la diabetis no ha estat investigada en profunditat fins al moment.<br/><br/>No obstant, una gran controvèrsia ha esdevingut en els últims anys sobre la preponderància de la gluconeogènesi hepàtica en el control de la glucèmia. Els estudis amb ratolins genosuprimits per PEPCK-C hepàtica han demostrat que la supressió de l'enzim de manera específica al fetge, aboleix la gluconeogènesi sense afectar al control de la glucèmia en repòs, i han demostrat la rellevància de l'activitat PEPCK-C en el metabolisme energètic a través del manteniment del flux del cicle de Krebs. Resulta essencial el fet que, tant el context fisiopatològic com l'abast de la supressió de l'activitat PEPCK-C al fetge divergeixen entre aquest model de ratolí genosuprimit i el model de diabetis experimental o genètica estudiats en el nostre laboratori. Amb aquests precedents, ens vàrem interessar per estudiar els efectes aguts sobre l'homeòstasi energètica i de la glucosa derivats la modulació de l'activitat PEPCK-C hepàtica a fi de validar aquest enzim com a una possible diana per a una estratègia terapèutica per a controlar la hiperglucèmia diabètica. Per a assolir aquest objectiu general, s'ha aplicat tècniques de RNA d'interferència sobre diferents models animals de la patologia diabètica.<br/><br/>Per això ens vam plantejar estudiar: a) les implicacions de la silenciació de PEPCK-C sobre l'homeòstasi de la glucosa i la resistència a la insulina en el marc de la patofisiologia de la diabetis b) la rellevància de la magnitud de la silenciació de PEPCK-C en fetge envers dels efectes sobre la cataplerosi i la funció mitocondrial, i c) les alteracions del metabolisme energètic resultants de la reducció de la gluconeogènesi hepàtica en el context de la resistència a la insulina.<br/><br/>Aquests estudis ens han permès extreure importants conclusions sobre la implicació de PEPCK-C en el control de la gluconeogènesi i la glucèmia, validant idoneïtat de la PEPCK-C hepàtica com a diana una terapèutica plausible per la diabetis.
Fetge; Gluconeogènesi; Diabetis
612 - Fisiología
Ciències de la Salut
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
