Syntheses of high boron content polyanionic multicluster macromolecules for their potential use in medicine

Abstract

En aquest treball es presenta la síntesi ràpida i fàcil de complexos de cobalta- i ferrabis(dicarballur) en estat sòlid. També hem estudiat la influència dels substituents en el rendiment de la reacció per a la síntesi de metal·lacarborans, amb resultats interessants. Un altre subjecte d’aquesta recerca va ser l’obertura de l’anell del derivat d’oxoni del ferrabis(dicarballur) amb grups terminals alquil-, halogen- i tiol, amb rendiments superiors al 80%. Les síntesis dels compostos amb grups halogen o tiol són d’interès particular per la seva posterior incorporació a diferent tipus de plataformes, donant lloc a l’obtenció d’una àmplia varietat de materials nous per aplicacions com, per exemple, funcionalització de superfícies. Un dels objectius principals de la tesi doctoral era la síntesi d’espècies polianiòniques solubles en aigua i amb un elevat contingut en bor, utilitzant anions carboranil com a agents nucleofílics. El camí sintètic estava basat en l’ús del clúster orto-carboranil i els seus respectius derivats (1-Me-orto-carboranil, 1-Ph-orto-carboranil), com a nucleòfils en la reacció d’obertura de l’anell de 1,4-dioxà del compost [3,3’-M-8-(OCH2CH2)2-(1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)] (M = Co, Fe), per aïllar estructures mono- i di-aniòniques que combinen les espècies [3,3’-M(1,2-C2B9H11)2]- i el clúster closo C2B10H12. Els clústers de carborà closo poden reaccionar amb bases de Lewis donant lloc a un procés de decapitació parcial del clúster, que condueix a l’obtenció d’estructures més obertes, anomenades nido. D’aquesta manera, s’han sintetitzat macromolècules di- i tri-aniòniques. Partint d’aquests clústers nido, es varen sintetitzar nous compostos organometàl·lics polianiònics amb estructures de tipus sandwich, mitjançant una reacció de complexació amb CoCl2 o FeCl2 anhidres. Aquestes macromolècules polianiòniques que contenen Co, Fe o els dos en la mateixa molècula, són solubles en aigua, i per tant, podrien esdevenir candidates importants per a possibles aplicacions en Teràpia de Captura de Neutrons (BNCT), principalment en el tractament de cèl·lules tumorals. Un altre objectiu de la tesi era la reacció d’obertura de l’anell del derivat zwitteriònic del cobaltabis(dicarballur) amb biomolècules, tals com aminoàcids o antibiòtics, a través d’un atac nucleofílic sobre l’àtom d’oxigen carregat positivament. En aquest cas particular, la part corresponent a la biomolècula actuaria com un vector de transport en la BNCT, distribuint el compost de bor en el lloc desitjat (tumor). Tant la presència de les biomolècules com l’augment de la seva solubilitat en aigua, converteixen aquestes macromolècules en compostos altament biocompatibles, i per tant, molt adequades per a aplicacions mèdiques. A més, hem intentat l’obertura de l’anell del derivat d’oxoni [10-(OCH2CH2)2-7,8-C2B9H11] amb nucleòfils del tipus halogen, tiol o caboranil. No obstant això, amb l’excepció de la reacció realitzada amb àcid clorhídric concentrat i amb 1-Me-orto-carboranil, aquestes reaccions varen ser infructuoses. Finalment, hem dut a terme l’ancoratge de compostos prèviament sintetitzats que incorporen grups tiol a diferents plataformes, tals com nanopartícules d’or. En primer lloc, s’han realitzat les síntesis de diferents lligands (neutres i aniònics) per a la funcionalització de les nanopartícules i en conseqüència, per a un millor estudi de les propietats de les nanopartícules resultants. Usant el mercaptocarborà com a agent estabilitzant i borhidrur de sodi com a reductor, hem preparat i caracteritzat nanopartícules d’or de 3 nm. Aquestes nanopartícules exhibeixen propietats úniques pel que fa la transferència de fase i la captació cel·lular. No obstant això, les nanopartícules d’or funcionalitzades amb els altres clústers de bor no posseeixen cap de les propietats descrites anteriorment. Així mateix, hem sintetitzat nanopartícules d’or de 10 nm solubles en aigua, amb propietats noves i interessants. També hem descobert una ruta alternativa per a la preparació de nanopartícules d’or monodisperses, sonicant el mercaptocarborà com a sòlid, amb una solució aquosa de citrat d’or. Usant aquest mètode, després de sonicar durant 22 hores, hem aconseguit la “fragmentació” de les nanopartícules d’or des dels 16 nm inicials fins a uns 3 nm. Per una altra banda, cap dels altres compostos amb bor, neutres o aniònics, varen ser capaços de reduir la mida de les nanopartícules inicials per sonicació.

We report here the fast and easy syntheses of cobalta- and ferrabis(dicarbollide) complexes in solid state. We also studied the influence different substituents on the yield of reaction for the syntheses of metallacarborane species, with interesting results. Another subject of this research was the synthesis of alkyl-, halogen- and thiol-terminated synthons based on the oxonium derivative of ferrabis(dicarbollide) with yields greater than 80%. The syntheses of halogen/thiol-terminated ferrabis(dicarbollide) compounds were of particular interest for their posterior covalent bonding to different platforms, leading to the obtaining of a wide variety of novel materials for new applications, such as surface functionalization. One of the main goals of the doctoral work was the syntheses of boron-enriched water-soluble polyanionic species, by using carboranyl anions as nucleophilic agents. The synthetic way was based on the use of ortho-carboranyl cluster and its respective derivatives (1-Me-ortho-carboranyl, 1-Ph-ortho-carboranyl) as nucleophiles in the 1,4-dioxane ring-opening reaction of [3,3’-M-8-(OCH2CH2)2-(1,2-C2B9H10)(1’,2’-C2B9H11)] (M = Co, Fe) compound to isolate mono- and di-anions of structures combining [3,3’-M(1,2-C2B9H11)2]- and closo-C2B10H12 structural motifs. The closo carborane clusters may react with Lewis bases, yielding more opened structures, known as nido, by a partial deboronation process, giving rise to di- and tri-anionic macromolecules. Starting from these nido clusters, by a complexation reaction with either anhydrous CoCl2 or FeCl2. These polyanionic organometallic compounds with sandwich-like structures containing Co, Fe or both of them within the same molecule are water-soluble and therefore could be important candidates for possible applications in the Boron Neutron Capture Therapy (BNCT), mainly in the treatment of tumor cells. Another aim of the thesis was the ring-opening reaction of the zwitterionic cobaltabis(dicarbollide) derivative with biomolecules, such as aminoacids and antibiotics via a nucleophilic attack on the positively charged oxygen atom. In this particular case, the biomolecule moiety acts as a transport vector, delivering the boron-containing compound to the desired site (tumor). The presence of the biomolecules as well as the fact that they show increased water-solubility, convert these macromolecules into highly biocompatible compounds, and hence better suited for medical applications. Moreover, we attempted the ring-opening of oxonium derivative [10-(OCH2CH2)2-7,8-C2B9H11] with nucleophilic agents such as halogens, thiol and Me-ortho-carboranyl groups. However, with the exception of the reactions performed with concentrated hydrochloric acid, and Me-ortho-carboranyl, these reactions were not successful. In addition, we have performed the anchorage of previously synthesized compounds bearing thiol groups to different platforms, such as gold nanoparticles. Firstly, the syntheses of various types of capping ligands (neutral and anionic) were performed, for a better study of the resulting nanoparticles properties. Using mercaptocarborane as stabilizing agent, we prepared and characterized 3 nm gold nanoparticles, by reducing with sodium borohydrate. These newly obtained nanoparticles exhibit unique properties regarding phase transfer and cellular uptake. However, the gold nanoparticles functionalized with the other boron clusters did not possess any of the above described properties. Likewise, we have synthesized 10 nm water soluble gold nanoparticles, with new and interesting properties. We also came across an alternative route for the preparation of monodisperse gold nanoparticles, by sonicating the mercaptocarborane thioligand as a solid, with aqueous solution of Au-citrate solution. Using this method, after sonicating for 22 hours, we obtained the “fragmentation” of initial 16 nm gold nanoparticles to about 3 nm. On the other hand, none of the other boron-based compounds, neutral or anionic, were able to reduce the size of the initial nanoparticles by sonication.