Universitat Autònoma de Barcelona
Pol Rigau, Olga
2012-11-16
148 p.
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
El dolor neuropàtic es causat per una lesió o malaltia del sistema nerviós somatosensiorial, i es caracteritza per la presencia d'alodínia e hiperalgèsia. Actualment el seu tractament es basa en la teràpia amb opioids, però són necessàries altes dosis per alleujar el símptomes, les quals van acompanyades de nombrosos efectes secundaris. Aleshores es necessari investigar noves dianes així com nous mecanismes per tal de millorar els tractaments amb opioids a fi d’evitar l’administració de dosis altes i els efectes no desitjats. En aquest estudi hem investigat el paper que juguen dos dels principals neurotransmissors gasosos, l'òxid nítric (NO) i el monòxid de carboni (CO) en el desenvolupament del dolor neuropàtic, així com dels seus efectes en les teràpies mediades per receptors opioids mu (MOR) i delta (DOR), i cannabinoids tipus 2 (CB2). D'aquesta manera, utilitzant la constricció crònica del nervi ciàtic com a model de dolor neuropàtic hem demostrat que: I) la via de senyalització perifèrica de l'NO-sGC-PKG, activada per NOS1 i NOS2, juga un paper essencial en el desenvolupament i l’expressió dels principals símptomes del dolor neuropàtic, II) els efectes antinociceptius perifèrics, però no sistèmics, dels agonistes MOR durant el dolor neuropàtic, es produeixen per activació de la via de senyalització de HO1/NOS1/NOS2-sGC-PKG-K+ATP, i que l'NO, sintetitzat per NOS1 i NOS2, esta implicat en la disminuïda expressió del MOR, III) els efectes antinociceptius perifèrics dels agonistes dels receptors DOR i CB2 durant el dolor neuropàtic es poden incrementar a través de l' inhibició de la via de senyalització de NOS1/NOS2-sGC-PKG. A més, l'NO sintetitzat per NOS1, es un dels responsables de la disminuïda i augmentada expressió perifèrica dels receptors DOR i CB2 respectivament durant el dolor neuropàtic, IV) la inhibició de la via de senyalització de NO-sGC-PKG-JNK evita l'aparició de tolerància als efectes antialodínics perifèrics produïts per la morfina durant el dolor neuropàtic, V) el CO, sintetitzat per HO1, inhibeix la simptomatologia del dolor neuropàtic mitjançant l'atenuació de la sobrepressió de NOS1 i NOS2 així com de l'activació microglial produïdes per la lesió nerviosa, i finalment VI) el tractament amb CO, administrat exògenament o sintetitzat endògenament per HO1, potencia els efectes antinociceptius perifèrics dels agonistes MOR, a través d'una sobrepressió perifèrica dels seus receptors i inhibint l'activació microglial. En resum, tant NO com CO tenen un paper essencial durant l’expressió del dolor neuropàtic, i tots dos son capaços de modular els efectes i l'expressió dels receptors MOR, DOR i CB2 durant el dolor neuropàtic, no obstant, mentre que els agonistes MOR produeix els seus efectes antinociceptius perifèrics a través de l'activació de la via de senyalització de HO1/NOS-sGC-PKG-K+ATP, els agonistes DOR i CB2 no utilitzen aquesta via per produir els seus efectes. Finalment, malgrat en aquest estudi es mostren diferents possibilitats d’augmentar l’acció antinociceptiva local produïda per opioids i cannabinoids i evitar el desenvolupament de tolerància durant el dolor neuropàtic, la investigació dels mecanismes d’acció d’aquests fàrmacs es indispensable per millorar la seva acció terapèutica durant el dolor neuropàtic.
Neuropathic pain is caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system, and is characterized by the presence of allodynia and hyperalgesia. Nowadays, its treatment is based upon opioids, but high doses are necessary to alleviate symptoms and they have several undesirable side effects. Therefore, it is important to investigate new targets and mechanisms to improve the current opioid treatments in order to reduce dosage and avoid side effects. In this study, we investigated the role played by the two main gaseous neurotransmitters, nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO) in the development of neuropathic pain, as well as their effects in the mu (MOR) and delta (DOR) opioid, and cannabinoid 2 (CB2) receptors mediated therapies. Indeed, by using the chronic constriction of the sciatic nerve, as a mouse model of neuropathic pain, we demonstrated that: I) the peripheral NO-sGC-PKG signaling pathway, triggered by NOS1 and NOS2, plays a key role in the development and expression of the main symptoms of neuropathic pain, II) the peripheral, but not systemic, antinociceptive effects of MOR agonists during neuropathic pain are produced through the activation of the HO1/NOS1/NOS2-sGC-PKG-K+ATP signaling pathway, and the NO, synthesized by NOS1 and NOS2, is implicated in the peripheral down regulation of MOR, III) the peripheral antinociceptive effects of DOR and CB2 receptor agonists during neuropathic pain can be increased by the inactivation of the NOS1/NOS2-sGC-PKG signaling pathway. Moreover the NO, synthesized by NOS1, is implicated in the peripheral down- and up-regulation of DOR and CB2 receptor during neuropathic pain, IV) the inhibition of the NO-sGC-PKG-JNK signaling pathway avoids the development of tolerance to the local antiallodynic effects produced by morphine during neuropathic pain, V) CO, synthesized by HO1, inhibits neuropathic pain by the attenuation of NOS1/NOS2 overexpression and microglial activation induced by nerve injury, and VI) the treatment with CO, exogenously deliberated or endogenously synthesized by HO1, enhances the peripheral antinociceptive effects of MOR agonists by up-regulating the peripheral expression of MOR and inhibiting the microglial activation. In summary, both NO and CO systems have an essential role in the expression of neuropathic pain and both modulate the effects and expression of MOR, DOR and CB2 receptors after sciatic nerve injury, but while MOR elicits its peripheral antinociceptive effects through the activation of the HO1/NOS-sGC-PKG-K+ATP signaling pathway, DOR or CB2 receptor do not use this pathway to produce their effects. Finally, although this study shows different strategies to increase the local antinociceptive effects produced by opioids and cannabinoids and avoid the development of tolerance during neuropathic pain, the investigation of new mechanisms of action of these drugs is essential to improve their therapeutic actions in neuropathic pain.
Neurpathic pain; opioids and cannabinoids; nitric oxide and carbon monoxide
6 - Applied Sciences
Ciències de la Salut
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Departament de Medicina [962]
