Caracterització clínico‐biològica de les síndromes mielodisplàstiques amb deleció 5q

Abstract

La tesi doctoral amb títol "Caracterització clínico‐biològica de les síndromes mielodisplàstiques amb deleció 5q" es basa en una compilació de tres treballs publicats en revistes de prestigi internacional en l'àmbit de l'onco‐hematologia. El principal objectiu de la tesi és l'aprofundiment genètic i clínic de les síndromes mielodisplàstiques (SMD) que presenten com alteració citogenètica la deleció del braç llarg del cromosoma 5 (5q‐). L'abordatge d'aquesta patologia es va fer a partir de diferents tècniques de citogenètica molecular. En el primer dels treballs es va estudiar més de 600 pacients amb diagnòstic de SMD i sense deleció 5q per citogenètica convencional, mitjançant la tècnica de FISH. La deleció 5q es va detectar en un 6% dels casos. En destaca el fet que en aquells casos en que no es disposava d'informació citogenètica, ja que el cultiu de citogenètica convencional no presentava metafases, es va detectar la deleció 5q en un 20% dels casos. Aquests resultats són rellevants ja que hi ha un tractament que és altament eficaç en els pacients que presenten aquesta alteració citogenètica. El segon treball es basa en l'estudi de la història natural de les SMD amb deleció 5q. Es van recollir les dades clíniques i biològiques de més de 500 pacients amb diagnòstic de SMD i que per citogenètica convencional presentaven la deleció 5q. Aquest estudi va permetre definir l'impacte en la supervivència i progressió de la malaltia a leucèmia mieloide aguda de les alteracions citogenètiques acompanyants a la deleció 5q. Aquest estudi ha permès determinar que la presència d'una anomalia citogenètica acompanyant a la deleció 5q no té un efecte significatiu en la supervivència global però sí que té impacte en la progressió de la malaltia a leucèmia mieloide aguda. El tercer treball ha aprofundit en l'estudi genètic de la patologia esmentada mitjançant estudis de microarrays genòmics i seqüenciació directa. A més, a permès la correlació de les seves característiques biològiques amb la resposta al tractament amb lenalidomida. La importància d'aquest treball recau en que una quarta part dels pacients tractats amb lenalidomida no responen al tractament i se'n desconeix el motiu. Aquest estudi ha pogut determinar com la presència d'una alteració citogenètica acompanyant s'associa a una no resposta al tractament. A més, la presència de mutacions en el gen TP53 mostren una tendència a predir la no resposta al tractament. Amb aquesta tesi s'ha pogut aprofundir en el coneixement clínic, biològic i genètic de les SMD amb deleció 5q que han ajudat a la comunitat científica a entendre una mica millor la història natural de la malaltia.

The thesis titled "Clinical and biological characterization of myelodysplastic syndromes with 5q deletion" is based on a compilation of three papers published in international journals in the field of hematology‐oncology. The main objective of this thesis is to go in depth to the genetic and clinical study of myelodysplastic syndromes (MDS) who have a deletion of the long arm of chromosome 5 (5q‐). The approach of this disease was made with molecular cytogenetic techniques. In the first paper, we studied by FISH more than 600 patients with MDS without 5q deletion by conventional cytogenetics. 5q deletion was detected in 6% of cases. It is noteworthy that in those cases in which no cytogenetic information was available, as the culture had no metaphases, 5q deletion was detected in 20% of cases. These results are important because there is a treatment that is highly effective in patients with this cytogenetic alteration. In the second study, we have analyzed the natural history of MDS with 5q deletion. We collected clinical and biological data of more than 500 patients with MDS and 5q deletion by conventional cytogenetics. This study allowed to define the impact, on survival and disease progression to acute myeloid leukemia, of the cytogenetic alterations accompanying the deletion 5q. This study has determined that the presence of a single cytogenetic abnormality accompanying the 5q deletion does not have a significant effect on overall survival but does have impact on disease progression in acute myeloid leukemia. The third work is based on the genetic study, using direct sequencing and genomic microarrays, and its correlation with lenalidomide treatment response. The importance of this work is that around 25% of patients do not respond to treatment with lenalidomide and the reason is unknown. This study has determined that the presence of an accompanying cytogenetic alteration is associated with a non‐response to treatment. In addition, the presence of mutations in the TP53 gene showed a tendency to not predict response to treatment. This thesis has allowed to a better clinical, biological and genetic characterization of MDS with deletion 5q, and have helped the scientific community to better understand the natural history of the disease.