Experimental Models of Prostate Cancer Bone Metastasis - Establishment, characterization and imaging of xenograft bone metastasis models -

Abstract

En païssos industrialitzats, el càncer de pròstata (CP) és la neoplasia més comunment diagnosticada en homes i la segona causa de mort relacionada amb càncer, donat que els nivells de mortalitat en aquesta població són molt més baixos que els que es troben en els païssos en desenvolupament, es veu un clar benefici en els avenços tant en el diagnòstic precoç com el desenvolupament de teràpies eficients. No obstant, la disseminació metastàtica més que el tumor primari en sí és la responsable dels problemes de mortalitat i morbiditat associats al CP. Les metàstasis esquelètiques estan presents en més d’un 70% dels casos de CP avançat i confereixen alts nivells de morbiditat, un 25% de supervivència als 5 anys i una mitjana de supervivència de 40 mesos després de ser diagnosticats. Tot i que les fractures patològiques i la compressió de la columna vertebral són les complicacions més probables pel pacient metastàtic, el major símptoma és el dolor. Les metàstasis òssies del CP comporten un estat d’acceleració de la remodelació òssia que es caracteritza per una activació patològica tant dels osteoblasts com dels osteoclasts. Aquesta elevada activació dels osteoclasts està directament correlacionada amb un increment en la incidència de les complicacions òssies, de la progressió tumoral i la mort. A més, una vegada el tumor metastatitza a os, la malaltia esdevé incurable i les teràpies actuals són solament pal·liatives i principalment es dirigeixen a les cèl·lules tumorals o als osteoclasts. Per tant, per entendre millor la biologia de les metàstasis òssies del PC i poder investigar noves teràpies és important desenvolupar nous models animals. En aquesta tesi, s’han establert nous models experimentals de metàstasis del CP mitjançant la inoculació de cèl·lules humanes en ratolins immunodeficients per diferents vies, intraòssia, intracardíaca o intratibial. Finalment, diferents estratègies s’han dut a terme per descriure noves dianes moleculars involucrades en el mecanisme de les metàstasis i poder desenvolupar un model adequat per la evaluació de possibles compostos candidats a ser futures aproximacions terapèutiques. Per concloure, aquests models proporcionen una fiable reproducció de la situació clínica i permeten tant la caracterització com el diseny de tractaments efectibles per compendre millor els mecanismes moleculars de les metàstasis òssies del CP.

In industrialized countries, prostate cancer (PCa) is the most common malignancy in men, but mortality rates are much lower than those recorded in developing countries, reflecting benefits from advances in early diagnosis and effective treatment. However, the metastatic disease rather than the primary tumor is responsible for much of the resulting morbidity and mortality. Skeletal metastases occur in more than 70% of cases of late-stage of PCa and they confer a high level of morbidity, a 5 year survival rate of 25% and median survival of approximately 40 months. Though fractures and spinal cord compression are potential complications, the most common symptom of bone metastases is pain. Bone metastases from PCa lead to an accelerated bone turnover state that features pathological activation of both osteoblasts and osteoclasts. Raised activation of osteoclasts is directly correlated with an increased incidence of skeletal complications, cancer progression and death. Further, once tumor metastasizes to bone, the metastatic disease become incurable and current therapies are palliative and mostly target either tumor cells or osteoclasts. Thus, to better understand the biology of PCa bone metastasis and to investigate new therapy options it is crucial to develop new animal models. In this thesis, we have established new experimental models of PCa bone metastasis by intraosseous (i.o.), intracardiac (i.c.) or intratibial (i.t.) inoculation of human PCa cells in immunodeficient mice. Extensive bone metastasis were monitored by in vivo bioluminescence imaging. Different strategies were performed to describe new molecular targets involved in the mechanisms of PCa bone metastasis and to make a suitable model for evaluating novel compounds as future therapeutic approaches. To conclude, these models provide a reliable reproduction of the clinical situation and allows characterization and design effective treatments by better understanding the molecular mechanisms of PCa bone metastasis.