Correlation between cardiovascular disease biomarkers and biochemical and physical milieu in complex vascular environments

Abstract

La progressió de l'aterosclerosi i la trombosi en pacients amb risc de malaltia cardiovascular depèn en gran mesura de l'entorn únic a nivell físic i bioquímic cada individu. Característiques tals com l'arquitectura de la vasculatura, la composició bioquímica de la sang o el tipus de tractament defineixen el resultat de les intervencions cardiovasculars. La col•locació d'un stent o d'un bypass busca recuperar la permeabilitat del vas, però es veu limitada per la restenosis i la trombosi. El disseny de models multi-escala específics per a cada pacient pot ajudar a entendre la progressió d'aquests esdeveniments en tenir la capacitat per integrar les respostes cel•lulars microscòpiques en el context del flux macroscòpic i de les condicions estructurals. Aquests models poden proporcionar informació sobre com mitigar respostes adverses en funció de cada individu. Emprant mètodes in silico i in vitro prèviament validats, s'ha desenvolupat una plataforma de replicació arterial per reproduir bifurcacions vasculars coronàries i caròtides derivades d'imatges clíniques que s'han fet servir per generar arxius computacionals per a anàlisi in silico per una banda i per fabricar models arterials polimèrics biocompatibles per a anàlisis in vitro de l’altra. En paral•lel amb les simulacions de flux, els models físics van ser sembrats amb cèl•lules vasculars centrals en l'hemostàsia i la resposta a les lesions. Els models vasculars van ser exposats a fluxos fisiològics rellevants i a entorns urèmics, inflamatoris o anti-proliferatius. Després de la caracterització funcional dels models, el progrés de l'aterosclerosi i la trombosi es va quantificar a nivell local i es va correlacionar amb les característiques biològiques, químiques i físiques de l'entorn cel•lular. La quantitat de recirculació i la presència d'agents inflamatoris, productes químics anti proliferatius i de sèrum i soluts urèmics van ser crítics per a l'activació dels biomarcadors d'evolució d'aterosclerosi i trombosi . Plataformes integrades tals com la descrita en aquesta tesi podrien ser molt útils en una varietat de camps de la biomedicina. La plataforma pot ajudar els investigadors a respondre una sèrie de qüestions biològiques clínicament rellevants i té la capacitat de produir empelts vasculars bioimplantables en un futur pròxim.

La progresión de la aterosclerosis y la trombosis en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular depende en gran medida del entorno único a nivel físico y bioquímico de cada individuo. Características tales como la arquitectura de la vasculatura, composición bioquímica de la sangre o el tipo de tratamiento definen el resultado de las intervenciones cardiovasculares. La colocación de un stent o de un bypass busca recuperar la permeabilidad del vaso, pero se ve limitada por la restenosis y la trombosis. El diseño de modelos multi-escala específicos para cada paciente puede ayudar a entender la progresión de estos eventos al tener capacidad para integrar las respuestas celulares microscópicas en el contexto del flujo macroscópico y de las condiciones estructurales. Dichos modelos pueden proporcionar información sobre cómo mitigar respuestas adversas en función de cada individuo. Usando métodos in silico e in vitro previamente validados se ha desarrollado una plataforma de replicación arterial para reproducir bifurcaciones vasculares coronarias y carótidas derivadas de imágenes clínicas, que se han usado para generar archivos computacionales para análisis in silico por un lado y para fabricar modelos arteriales poliméricos biocompatibles para análisis in vitro por otro. En paralelo con las simulaciones de flujo, los modelos físicos fueron sembrados con células vasculares centrales en la hemostasia y la respuesta a las lesiones. Los modelos vasculares fueron expuestos a flujos fisiológicos relevantes y a entornos urémicos, inflamatorios o anti proliferativos. Tras la caracterización funcional de los modelos, el progreso de la aterosclerosis y la trombosis se cuantificó a nivel local y se correlacionó con las características biológicas, químicas y físicas del entorno celular. La cantidad de recirculación y la presencia de agentes inflamatorios, productos químicos anti proliferativos y de suero y solutos urémicos fueron críticos para la activación de los biomarcadores de evolución de aterosclerosis y trombosis. Plataformas integradas tales como la descrita en esta tesis podrían ser muy útiles en una variedad de campos de la biomedicina. La plataforma puede ayudar a los investigadores a responder una serie de cuestiones biológicas clínicamente relevantes y tiene la capacidad de producir injertos vasculares bioimplantables en un futuro próximo.

Progression of atherosclerosis and thrombosis in patients at risk of cardiovascular disease depend heavily upon the unique physical and biochemical environment of each individual. Characteristics such as vessel architecture, biochemical composition of blood or type of treatment define the outcome of cardiovascular interventions. Stent placement and graft positioning seek to recover vessel patency, yet are limited by restenosis and thrombosis. Composite, patient-specific, multi-scale models able to integrate microscopic cellular responses in the context of relevant macroscopic flow and structural conditions may help understand the progression of these events, providing insight into how to mitigate adverse responses in specific settings and individuals. Based on previously validated in silico and in vitro methods, an arterial replication platform was developed. Vascular architectures from coronary and carotid bifurcations were derived from clinical imaging and used to generate conjoint computational meshing for in silico analysis and polymeric, biocompatible scaffolds for in vitro models. In parallel with three dimensional flow simulations, the geometrically-realistic constructs were seeded with vascular cells critical to vessel hemostasis and response to injury and exposed to relevant, physiologic flows and uremic, inflammatory or anti-proliferative conditions. Following functional characterization, in vitro surrogates of atherosclerotic and thrombogenic progression were locally quantified and correlated with the biological, chemical and physical characteristics of the cellular environment. The extent of recirculation and the presence of inflammatory agents, anti-proliferative chemicals and uremic serum and solutes were critical to the activation of atherosclerosis and thrombosis progression biomarkers. Integrated frameworks such as the one described in this thesis could be very useful in a range of biomedical fields. The platform may help researchers to answer an array of biological and clinically relevant questions and holds the capacity to cast bioimplantable vascular grafts in a close future.