Efecto de la infusión intracoronaria de antagomir-92a encapsulado en microesferas sobre la vasculogénesis y remodelado ventricular en un modelo porcino de infarto agudo de miocardio

Abstract

Después de un infarto agudo de miocardio (IAM) puede aparecer un fenómeno denominado remodelado ventricular adverso consistente en un adelgazamiento y dilatación ventricular progresiva que aboca a la aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca (IC). Aunque los tratamientos farmacológicos, la terapia de reperfusión coronaria y la resincronización han atenuado la progresión de este fenómeno, su prevención sigue siendo un reto para la cardiología. En la última década, la terapia celular proporcionó resultados prometedores en modelos animales de remodelado postIAM que no se han confirmado, en gran medida, al trasladarlos a la clínica, por lo que era necesaria la búsqueda de nuevas estrategias. Teniendo en cuenta que el tamaño del IAM es el principal predictor de remodelado y que el fenómeno de cicatrización requiere de oxígeno y nutrientes, intentar mejorar la red microvascular para salvar células y reparar el área dañada parece una terapia plausible. Sin embargo, los ensayos clínicos administrando factores proangiogénicos aislados para formar nuevos vasos no han obtenido los resultados esperados. La angiogénesis depende del equilibrio entre múltiples factores pro y antiangiogénicos, por lo que la administración de un solo factor puede verse contrarrestada por cambios en otros. La capacidad de los microRNAs para modular múltiples proteínas de vías funcionalmente relacionadas los ha convertido en una nueva diana terapéutica. Los microRNAs son pequeños oligonucleótidos que reprimen la síntesis de proteínas regulando procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Algunos de ellos regulan la angiogénesis controlando la proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales. Además, el descubrimiento de que se puede modificar la expresión de dichos microRNAS, sobreexpresándolos o bien silenciándolos mediante antagomires, significó el nacimiento de una nueva terapéutica. Estudios experimentales han demostrado que podemos regular los genes vasculares in vitro e in vivo. Uno de dichos estudios reveló que el miR-92a juega un rol crítico en la neovascularización postnatal y en un modelo de ratón de IAM la administración de su antagomir-92a específico en inyecciones repetidas por vía intravenosa, indujo crecimiento de nuevos vasos en la cicatriz, mejorando la recuperación contráctil postinfarto. Sin embargo, el cluster 17-92a, donde se encuentra el miR-92a, es ubicuo y se ha relacionado con la aparición y progresión de algunos tumores, lo que genera preocupación sobre la seguridad de la vía intravenosa. La penetración no selectiva en células normales a distancia puede generar efectos adversos. Además, diferencias farmacocinéticas como el volumen de distribución entre los animales pequeños y el ser humano representan obstáculos en la translación de la terapia con antagomires a situaciones clínicas. El propósito de nuestro trabajo fue desarrollar un nuevo método para liberar antagomir-92a directamente en el tejido enfermo por vía intracoronaria, así como demostrar su efecto biológico sobre los cambios inherentes al remodelado ventricular. Ello nos pareció de gran interés porque sus conclusiones podrían condicionar la futura translación a pacientes, así como la posibilidad de extenderlo a otros antagomires y a otras afecciones patológicas. Desarrollamos microesferas (ME) biodegradables de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) que quedan retenidas en los microvasos de la región infartada, evitando la biodistribución sistémica y siendo seguras localmente. Utilizamos un modelo porcino adulto, superando las limitaciones asociadas a diferencias de tamaño entre especies, y crónico, para observar los efectos sobre el remodelado, que acontece semanas después de un IAM. Esta es la primera vez que se demuestra que la administración intracoronaria de antagomir-92a encapsulado en ME genera vasos de forma significativa, lo que conduce a la prevención de la aparición de remodelado adverso al mes postIAM. Por tanto, aportamos las primeras evidencias de que la terapia intracoronaria con antagomir-92a encapsulado en ME es una terapéutica prometedora para aquellos pacientes que sufren un IAM grande y se encuentran en riesgo de desarrollar remodelado ventricular adverso.

Myocardial infarction (AMI) may induce deleterious remodelling of myocardium involving thinning and expansion of the infarct area that results in ventricular dilatation, contractile dysfunction and subsequent heart failure. Pharmacological treatments and resynchronization therapy can attenuate adverse post-infarction remodelling but its prevention remains a daunting challenge for cardiac medicine. Cell therapies provided promising results in animal models of post-infarction remodelling but had a small if any effect in clinical trials and have not been so far translated to clinical practice. Novel treatment strategies preventing adverse left ventricular remodelling are therefore needed. Increasing blood supply to the infarcted tissue appears a logical approach to prevent ventricular remodelling. Reparative fibrosis and survival of viable myocardium requires supply of oxygenated blood and microvascular obstruction and microcirculation failure after AMI has been associated with the occurrence of adverse remodelling. Improving the vascular network by inducing neoangiogenesis in the healing area has been proposed to prevent it. MicroRNAs (miRs) are small, noncoding RNAs that are emerging as crucial regulators of vasculogenesis. Forced overexpression or inhibition of specific microRNAs in vitro enhances or blocks the growth of new blood vessels by regulating migration and proliferation of endothelial cells and allow the regulation of vascular genes in vivo. Experimental studies have revealed the anti-antiangiogenic activity of miR-92a and its critical role in postnatal neovascularization. In a mouse model of AMI, repetitive systemic administration of miR-92a-specific antagomir improved contractility and recovery of left ventricular function. However, the polycistronic microRNA 17-92a cluster is ubiquitously expressed and has been linked to tumourigenesis which raises concerns about the safety of intravenous administration of antagomirs of this cluster. In addition, pharmacokinetics issues such as biodistribution and nonselective cell penetration after systemic administration, represent potential obstacles in the translation to patients of therapies based on the administration of synthetic nucleic acids. The development of an efficient methods to deliver of miRs or antagomirs into targeted sites, enabling a reduction in dosage and high biosafety profile, would circumvent these limitations. Our goal was to test the efficacy and safety of a new strategy to prevent post-infarction myocardial remodelling based in the selective and sustained release of antagomir-92a into the infarct area. We found that a single intracoronary administration at the time of reperfusion of antagomir-92a encapsulated in specifically designed, bioabsorbable and biocompatible microspheres, inhibits miR-92a locally during one month after AMI, inducing vessel growth and preventing the development of adverse remodelling. These results identify local and sustained release of antagomir-92a as a new promising approach to the treatment of patients with myocardial infarction and may be other cardiovascular diseases.