Modulación metabólica de la oleoil estrona en ratas con sobrepeso

Abstract

Aunque se ha caracterizado extensamente la eficacia de la administración de la oleoil estrona sobre la pérdida de grasa corporal, todavía no se ha conseguido averiguar su mecanismo de acción. Esta tesis doctoral se ha centrado en el estudio de la acción de la oleoil estrona a nivel periférico, utilizando ratas Wistar macho con sobrepeso (previamente alimentadas con una dieta de cafetería), y en un modelo de restricción energética forzada equivalente (pair fed), con el fin de discernir los efectos específicos de la oleoil estrona sobre vías metabólicas, partición de la energía y regulación hormonal.

Los resultados obtenidos indican que la administración de oleoil estrona junto con una restricción energética adicional no potencia su efecto sobre la pérdida de grasa corporal, aunque se induce la movilización de proteína corporal.

Por otro lado, tanto la disminución de las reservas de grasa producidas por el tratamiento con oleoil estrona como el perfil de expresión génica relacionado con el metabolismo lipídico en el tejido adiposo, parecen ser consecuencia, en buena parte, de la disminución de la ingesta.

El hígado es, probablemente, el tejido que marca las diferencias en el metabolismo energético tras el tratamiento con oleoil estrona. La acción de la oleoil estrona en el hígado da lugar a cambios profundos y casi siempre en sentido contrario al observado en las ratas pair fed. Concretamente, la administración de oleoil estrona, a pesar de la diminución de la ingesta, disminuye la expresión hepática de los genes implicados en la gluconeogénesis, mantiene la de los relacionados con la glucolisis y la lipogénesis e incluso incrementa la expresión de los implicados en la síntesis de triacilgliceroles, de acuerdo con el incremento del factor de transcripción SREBP-1c, lo que diferencia claramente la acción de la oleoil estrona de la simple restricción energética. Estos resultados explican en parte el mantenimiento de la glucemia y el aumento del consumo de triacilgliceroles por parte de los órganos periféricos.

Además, el tratamiento con oleoil estrona incrementa en el hígado la expresión hepática de genes y niveles de proteínas que participan en el transporte reverso de colesterol y en su oxidación a ácidos biliares. Estos efectos están de acuerdo con la disminución del colesterol circulante que se observa tras el tratamiento con oleoil estrona.

El efecto adelgazante de la administración de la oleoil estrona se ve limitado por el efecto contraregulador de los glucocorticoides. Los resultados obtenidos indican que las ratas tratadas con oleoil estrona aumentan tanto la síntesis de glucocorticoides en las glándulas adrenales como su eliminación en el hígado, lo que modera el incremento de glucocorticoides circulantes, a diferencia del grupo pair fed, sometido a una restricción energética forzada.

La hidrólisis de la oleoil estrona libera estrona, un estrógeno débil pero fácilmente activable a estradiol. La sobrecarga de estrona producida tras la administración de la oleoil estrona inhibe su activación de estradiol, lo que limita los efectos estrogénicos, pero a la vez se inhibe la síntesis y la activación de testosterona, con lo que se produce una marcada disminución de la testosterona circulante.

En definitiva, el tratamiento con oleoil estrona disminuye la grasa corporal como consecuencia del incremento de la sensación de saciedad, pero a diferencia de una simple restricción energética mantiene la glucemia y la síntesis de lípidos hepáticos, a la vez que limita el incremento de glucocorticoides circulantes, lo que da lugar a la moderación del nivel de estrés de los animales.

This thesis has been focused on the study of the action of oleoyl estrone using overweight male Wistar rats, and a model of restricted energy intake (pair fed), in order to discern the specific effects on metabolic pathways of oleoyl estrone.

The decrease in fat reserves produced by treatment with oleoyl estrone as suggests by the expression profile of genes associated with lipid metabolism in adipose tissue seems to be due, largely, to the decrease in food intake.

The oleoyl estrone treatment results in profound changes in liver metabolism. In spite of decreased food intake, administration of oleoyl estrone decreases the hepatic expression of genes involved in gluconeogenesis, maintaining those of glycolysis and lipogenesis; there are, even, an increase in those of triacylglycerol synthesis. This is in agreement with SREBP-1c increase, a condition which clearly differentiates the action of oleoyl estrone from pair fed energy restriction. These results explain at least partly the maintenance of blood glucose and the increased consumption of triacylglycerols by peripheral organs.

Treatment with oleoyl estrone also increases the hepatic expression of genes involved in reverse cholesterol transport and its oxidation to bile acids. These effects are consistent with the marked decrease of circulating cholesterol observed under treatment with oleoyl estrone.

Rats treated with oleoyl estrone increase both glucocorticoid synthesis in the adrenal glands and their oxidative inactivation in the liver, thereby moderating the increase in circulating glucocorticoids, unlike the pair fed group, subjected to a non voluntary restriction in energy intake.

The estrone overload produced after the administration of the oleoyl estrone inhibits its own activation to estradiol, thereby limiting the overall estrogenic effects. However, this process also inhibits the synthesis and activation of testosterone, resulting in a decrease its circulating levels.

In conclusion, treatment with oleoyl estrone decreases body fat due to a higher level of satiety, but unlike pair fed energy restriction, blood glucose and hepatic lipid synthesis are maintained, and the increase of circulating glucocorticoids is limited, lowering the level of stress endured by the rats.