Les proteïnes regulades per glucosa acoblen la reprogramació metabòlica i l’anèrgia tumoral en la progressió metastàtica del càncer de mama

Abstract

El desenvolupament de la capacitat metastàtica és deguda a l’adquisició de característiques específiques que acompanyen a la cèl·lula tumoral durant la progressió tumoral, tant en el microentorn local com en llocs distants. El nostre grup s’ha centrat en la identificació de proteïnes que intervenen en la patogènesi de la òrgan-especificitat de la metàstasi del càncer de mama (1,2,3). Basant-nos en resultats genòmics i proteòmics previs que indicaven una sobreexpressió de la proteïna ERp57 en cèl·lules amb habilitat per metastatitzar a l’os, vam analitzar el caràcter òrgan-específic d’aquest fenotip funcional i la seva implicació en la patogènesis de la metàstasi òssia. La modulació dels nivells d’aquesta proteïna podria mediar l’adaptació metabòlica al microentorn ossi, ja que la seva expressió pot regular-se pels baixos nivells de glucosa i d’oxigen d’aquest microentorn (4). La sobre-expressió d’ERp57 intervé en la fallida del reconeixement immunitari de les cèl·lules metastàtiques a os, dificultant el transport de molècules d’HLA I a la membrana cel·lular i afavorint la retenció en el Golgi. Per una altra banda, ERp57 remodela el citoesquelet de vimentina. Aquest fet suggereix un paper en la transició mesènquima-epiteli, imprescindible per a l’establiment de la cèl·lula metastàtica en el nou òrgan.

La infra-expressió d’ERp57 és suficient per interrompre el procés metastàtic a os, indicant la rellevància de la seva funció en la reprogramació metabòlica que facilita l’adaptació de les cèl·lules de càncer de mama que metastatitzen a l’os. La combinació de l’espectroscòpia de Raman (RS) amb tècniques d’anàlisi multivariat ens ha proporcionat un mètode quantitatiu poderós per a la discriminació de fenotips metastàtics, basant-nos en les seves característiques metabòliques (5). L’ús de RS ens ha permès distingir un fenotip lipídic associat a la òrgan-especificitat de la metàstasi. La determinació de les bandes dels àcids grassos totals o TFA (2845 cm-1) i dels àcids grassos insaturats o TUFA (3015 cm-1) distingeix les cèl·lules de càncer de mama amb capacitat per metastatitzar a l’os d’altres amb capacitat per a metastatitzar a cervell o pulmó. L’anàlisi de dades genòmiques de pacients va corroborar aquest fenotip amb una sobre-expressió de gens del metabolisme lipídic en metàstasi cerebral de càncer de mama. Aquestes cèl·lules presenten un augment òrgan-específic en els nivells de síntesi lipídica i en la presència d’àcids grassos saturats, així com en la capacitat oxidativa d’àcids grassos. Aquest fenotip confereix major supervivència en situacions d’hipoglucèmia. L’autofàgia col·labora amb aquests processos afavorint la degradació de proteïnes malplegades i aportant intermediaris per al cicle de Krebs. Finalment, estudis de morfologia i dinàmica mitocondrial recolzen les dades metabòliques i suggereixen que aquestes característiques poden ser conseqüència de l’expressió diferencial de proteïnes que regulen el mitocondri en cada microentorn. Aquestes noves troballes indiquen nous fronts terapèutics per combatre la progressió metastàtica en el càncer de mama.

The development of the metastatic capacity is owed to the acquisition of specific features that accompany the tumoral cell during the tumoral progression, in the local microenvironment or in distant places. Our group has focused on the identification of proteins that take part in the pathogenesis of the organ-specificity of breast cancer metastasis (1,2,3). We based our study on previous genomic and proteomic results, which showed an over-expression of ERp57 in cells metastatic to bone. We analyzed the organ-specificity of this functional phenotype and its implication in the pathogenesis of bone metastasis. The modulation of this protein could favor the metabolic adaptation to the bone, as ERp57 expression is regulated by the low glucose and oxygen levels found in this microenvironment (4). ERp57 over-expression is involved in the failure of immune recognition of bone metastatic cells, hampering the transport of HLA I molecules to the cell membrane and contributing to Golgi retention. On the other hand, ERp57 reorganizes the vimentin cytoskeleton. This fact suggests a role in the mesenchimal-epithelial transition, which is an essential step for the establishment of the metastatic cell in the new organ. ERp57 under-expression blocks bone metastasis formation suggesting the importance of this protein in the metabolic reprogramming that mediates bone metastatic breast cancer cells adaptation. The combination of Raman spectroscopy (RS) with multivariate analysis techniques has provided a powerful quantitative method for the discrimination of metastatic phenotypes based on metabolic features (5). RS allowed us to distinguish a lipid phenotype associated to the organ-specificity of the metastasis. The determination of total fatty acids or TFA band (2845 cm-1) and total unsaturated fatty acids or TUFA band (3015 cm-1) could distinguish breast cancer cells with the ability to metastasize to bone from those metastatic to brain or lung. The analysis of patients’ genomic data confirmed this phenotype, showing an over-expression of genes related to lipid metabolism in breast cancer brain metastasis. These cells present an organ-specific increase in lipid synthesis and in saturated fatty acids, as well as an increase in the lipid oxidative capacity. This phenotype confers a greater survival advantage in hypoglycemic conditions. Autophagy collaborates with these processes facilitating the degradation of misfolded proteins and providing intermediaries for the Krebs cycle. Finally, studies of morphology and mitochondrial dynamics confirm the metabolic data and they suggest that these features could be a consequence of the differential expression of proteins that regulate the mitochondrion in each microenvironment. These findings point to new therapeutic options to fight against metastatic progression in breast cancer.