Endofenotips, risc genètic i factors que predisposen a la cronificació de la migranya

Abstract

Aquesta tesi es centra en l’estudi de la susceptibilitat a desenvolupar migranya crònica (MC). La migranya és un trastorn neurològic caracteritzat per episodis recurrents de mal de cap amb una elevada prevalença, estimada a Espanya en un 12% i que pot arribar a un 18% entre les dones. La MC és una malaltia caracteritzada per una elevada freqüència de migranya, establert en 15 dies o més al mes per la Classificació Internacional de les Cefalees (criteris IHS revisats del 2006), dels quals com a mínim 8 han de fer referència a dies de dolor migranyós, on apareixen la resta de signes associats a la migranya. Aquest procés de cronificació afecta un percentatge baix de migranyosos, aproximadament un 2%, però discapacita greument aquells que la pateixen i té un elevat impacte en la vida d’aquests pacients. A més, la MC té un elevat impacte socioeconòmic a causa de la quantitat de recursos sanitaris que aquests malalts requereixen i de la pèrdua de dies de productivitat laboral que els pacients experimenten a causa de l’elevada freqüència d’atacs. Alguns autors, a més, han proposat que la migranya episòdica d’alta freqüència (EAF), caracteritzada per una freqüència de 10 a 14 dies dies de migranya (Silberstein i Lipton, 2008), es pot considerar un endofenotip amb més susceptibilitat a MC. El procés de cronificació es caracteritza per un augment de la freqüència de dies de migranya (progressió clínica) i pot anar acompanyat de canvis anatòmics i funcionals. Es creu que algunes persones tenen susceptibilitat per cronificar la migranya, i en aquest aspecte, la recerca actual intenta identificar les característiques clíniques i els factors de risc genètic que poden contribuir a la predisposició d’alguns migranyosos a MC. La nostra investigació es va dividir en tres àmbits d’estudi (característiques clíniques, predisposició genètica i biomarcadors plasmàtics). D’una banda, es van estudiar les característiques clíniques associades a MC per conèixer quines característiques clíniques i factors de risc s’associen a EAF i MC. En aquests treballs es va analitzar una mostra de 1.109 migranyosos, dels quals 254 es van classificar com a MC i 207 com a EAF. L’estudi va trobar que la migranya episòdica i la migranya crònica són clínicament diferents, i que la migranya crònica més discapacitant, amb un major impacte en la qualitat de vida del pacient i més comorbilitats. A més, es va confirmar que els indicadors clínics de progressió s’observen a partir de 10 dies de migranya al mes, essent la EAF molt similar a la MC. D’altra banda, es va estudiar la predisposició genètica a migranya i MC. Per l’estudi de factors genètics de predisposició a migranya es va utilitzar un estudi d'associació tipus cas-control amb gens candidats, que va replicar l’associació entre un polimorfisme de TRPM8 i migranya i va identificar per primera vegada associació una probable associació de variants polimòrfiques en els gens que codifiquen pel receptor de CGRP i en el gen SPTAN1. Per l’estudi de la susceptibilitat genètica a MC es va realitzar un estudi d’associació de gens candidats en EAF+MC respecte controls, en col·laboració amb l’IHGC (International Headache Genetics Consortium). Aquest és el primer estudi d’associació genètica a MC realitzat i ha suggerit algunes associacions inicials que no s’han replicat. Finalment, es van realitzar alguns estudis de biomarcadors plasmàtics de la MC. Es va detectar una alteració en el balanç MMP-2/TIMP-2 i MMP-9/TIMP-1 en pacients amb migranya respecte controls, que suggereix una probable disfunció de l’endoteli vascular cerebral. Cap de les molècules estudiades però, es va trobar expressada diferencialment entre ME i MC ni en període interictal ni durant l’atac de migranya.

This thesis focuses on the study of the susceptibility to develop chronic migraine (CM). Migraine is a neurological disorder characterized by recurrent episodes of headache with a high prevalence estimated at 12% in Spain and that can reach 18% among women. CM is a disease characterized by a high frequency of migraine in at least 15 days per month set by the International Classification of Headache (revised IHS criteria, 2006), of which at least 8 must refer to days of migraine pain, which are chacaterized by other signs associated with migraine. This chronification process affects a small percentage of migraineurs, approximately 2%, but it’s highly disabling for those who suffer it and has a significant impact on the lives of these patients. In addition, CM has a high socioeconomic impact due to the amount of health resources that these patients require and the lost days of work productivity that patients experience due to the high frequency of attacks. Some authors have also suggested that the high frequency episodic migraine (HFEM), characterized by a frequency of 10 days to 14 days of migraine (Silberstein and Lipton, 2008), can be considered as an endophenotype with more susceptibility to CM. The chronification process is characterized by an increase in the frequency of migraine days (clinical progression) and may be accompanied by functional and anatomical changes. It is believed that some people have chronic migraine susceptibility, and in this respect, the present research attempts to identify clinical and genetic risk factors that may contribute to the predisposition of developing CM. Our research was divided into three areas of study (clinical features, genetic predisposition and plasmatic biomarkers). First, we studied the clinical characteristics associated with CM to identify which clinical features and risk factors were associated with HFEM and CM. We analyzed a sample of 1,109 migraineurs, of which 254 were classified as MC and 207 as HFEM. The study found that episodic migraine and chronic migraine are clinically different, and that CM is more disabling, with a major impact on the quality of life of patients and comorbidities. In addition, it was confirmed that the clinical indicators of progression are observed after 10 days of migraine days per month, being the HFEM very similar to CM. Furthermore, we studied genetic predisposition to migraine and to developing CM. Genetic predisposition to migraine was assessed by a case-control association study with candidate genes. An association between a previously described polymorphism in TRPM8 and migraine was replicated and a probable association association of polymorphic variants in genes encoding the receptor of CGRP and the gene SPTAN1 was firstly described. To study genetic susceptibility to CM we conducted a candidate gene association study with HFEM and CM patients and healthy controls, in collaboration with IHGC (International Headache Genetics Consortium). This is the first genetic association study performed in CM and has suggested some initial associations that have not been further replicated. Finally, some studies were conducted in plasma biomarkers of CM. A dysbalance in MMP-2/TIMP-2 and MMP-9/TIMP-1 levels was found in patients with migraine compared to controls, suggesting a probable cerebral vascular endothelial dysfunction. None of the molecules studied was found differentially expressed between ME and MC nor interictal period or during the migraine attack.