Factores predictivos de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama

Abstract

INTRODUCCIÓN: La quimioterapia neoadyuvante (QNA) representa una oportunidad para estudiar y evaluar “in vivo” la biología tumoral y su quimiosensibilidad. Se ha establecido una fuerte relación entre la respuesta patológica (pCR) y el pronóstico. La pCR se ha convertido en un objetivo final en los estudios de investigación clínica. Por lo que existe un interés creciente en identificar los factores asociados a una pCR. Durante los últimos años el concepto de la biología molecular ha revolucionado el conocimiento de la carcinogénesis. Se sugiere que los genes implicados en la sensibilidad/resistencia al tratamiento se expresan de manera distinta en cada subtipo de tumor. Basándose en estos hallazgos, se han investigado diferentes factores patológicos y moleculares asociados a los subtipos tumorales y a la quimiosensibilidad. MATERIAL Y MÉTODOS: Se ha presentado la experiencia de QNA en nuestro centro (enero 2000-enero 2011). Se seleccionaron una serie consecutiva de 129 pacientes, y de toda la cohorte, se procedió a analizar en 92 pacientes las biopsias tumorales preterapéuticas para un perfil de expresión génica. Se recogieron datos clínicos y patológicos. Se analizó la correlación con los subtipos tumorales, la pCR y la supervivencia en relación a los diferentes factores predictivos. RESULTADOS: El análisis univariado mostró: receptores de progesterona (p=0,014), receptores estrogénicos (p=0,05), HER2 (p=0,008) y el subtipo tumoral (p=0,022) como factores predictivos de pCR. El análisis multivariado identificó que el único factor asociado con la pCR fue el subtipo tumoral, siendo los tumores HER2+ los que respondían mejor, OR 3,73 (1,52 a 9,13, p=0,004). El análisis multivariado identificó los siguientes factores pronósticos asociados con la progresión de la enfermedad: la pCR (OR 0,069, IC 95%: 0,008-0,59, p=0,015), RH positivos (OR 0,242, IC 95% 0,086-0,684, p=0,007), afectación ganglionar (OR 3.33, IC 95% 1,26-8,76, p=0,015), MyP 1-3/RH- (OR 11,05, IC 95%: 1,09 a 111,486 , p=0,043). Se observó una correlación significativa entre la expresión de RNAm y los subtipos tumorales en determinados genes (AXL , FGFR1 , RAP80 , GAS6 , BTRCP , ZNF217). Se identificó también una asociación entre la expresión de los genes y la pCR para: AXL (niveles altos predijeron no pCR, p=0,03), FGFR1 (niveles altos predijeron no pCR, p=0,018), YAP (bajo tercil predijo pCR, p=0,023, BRCA1 (bajo tercil predijo pCR, p=0,027). CONCLUSIONES: RH y HER2 fueron los únicos factores pronósticos de pCR. Las pacientes que presentaron una buena respuesta tuvieron mejor pronóstico en todos los subtipos tumorales, también en el grupo RH+/HER2-. El estudio de la biología tumoral mediante diferentes marcadores moleculares a través de la QNA podría ser útil en la práctica clínica para definir subtipos tumorales específicos con diferente pronóstico.

INTRODUCTION: Beyond the clinical benefits, neoadjuvant chemotherapy (NAC) represents an opportunity to study and evaluate the “in vivo” tumor biology and chemosensitivity. A strong correlation between pathologic response (pCR) and prognosis have been showed. pCR has become an end point for clinical research. Therefore, there is an increasingly interest in identifying factors associated with pCR. During the last years the concept of molecular biology has revolutionized our understanding of carcinogenesis. It’s suggested that the genes involved in sensitivity/resistance to treatment are expressed differently in each tumor subtype. Based on these findings, pathological and molecular factores have been investigated for their association with tumor subtypes and chemosensitivity. MATERIAL AND METHODS: We recorded the experience of NAC in our single center from January 2000 to January 2011. A consecutive serie of 129 patients were selected, from the entire cohort, we analized tumor pretherapeutic core biopsies for a gene expression profiling data in 92 patients. Clinical and pathological data were collected. Correlation with tumor subtypes, pCR and long-term outcome were analyzed according to predictive factors. RESULTS: The univariate analysis showed progesterone receptors (p=0.014), estrogene receptors (p=0.05), HER2 status (p=0.008) and tumor subtype (p=0.022) as predictive factors for pCR. The multivariate analysis identified that the only significant factor associated with pCR was tumor subtype, positive-HER2 tumors responding best, OR 3.73 (1.52-9.13, p=0.004). The multivariate analysis identified the following prognostic factors associated with disease progression: pathologic response (OR 0.069, 95% CI 0.008-0.59, p=0.015), positive-HR (OR 0.242, 95% CI 0.086-0.684, p=0.007), lymph node involvement (OR 3.33, 95% CI 1.26-8.76, p=0.015), MyP 1- 3/negative-HR (OR 11.05, 95% CI 1.09-111.486, p=0.043). There was a significant correlation of mRNA expression data calculated according to tumor subtypes for certain genes (AXL, FGFR1, RAP80, GAS6, BTRCP, ZNF217). We observed a significant correlation between gene expressions and pCR for 4 genes: AXL (high levels predicted non-pCR, p=0.03), FGFR1 (high levels predicted non-pCR, p=0.018), YAP (low tercile predicted pCR, p=0.023, BRCA1 (low tercile predicted pCR, p=0.027). CONCLUSIONS: HR and HER2 status were the only prognostic factors for pCR. Patients who achieved a good response had better prognosis in all tumor subtypes, also in the positive-HR/negative-HER2 group. The study of tumor biology by different molecular markers through NAC may be useful in clinical practice to define specific tumor subtypes with different chemosensitivity and prognosis.