Permeació transdèrmica d'una sèrie de benzodiazepines

Abstract

INTRODUCCIÓ: <br/><br/>Les benzodiazepines figuraren entre els grups terapèutics de més consum (en import) del Sistema Nacional de Salud de l'estat Espanyol durant els anys 1999 i 2000 (Ministerio Sanidad y Consumo, 2000; 2001).<br/>L'administració d'aquests fàrmacs a l'organisme es realitza majoritàriament per via oral. Una alternativa a la via oral, per a fàrmacs idònis, és la via transdèrmica. Els avenços en tecnologia farmacèutica han cristal·litzat en l'obtenció, per a determinats fàrmacs, de sistemes d'alliberament transdèrmic (SAT) coneguts amb el nom de pegats transdèrmics.<br/>Les característiques de les benzodiazepines les fan estar dins del grup de fàrmacs candidats a ser potencialment usats per aquesta via.<br/>En aquest treball s'ha realitzat un estudi comparat del comportament transdèrmic d'una sèrie de benzodiazepines (alprazolam, clobazam, clonazepam, lorazepam, midazolam, pinazepam).<br/><br/>OBJECTIUS DEL TREBALL<br/><br/>·&#61472;Realització d'un estudi comparatiu in vitro del pas de diferents benzodiazepines a través de pell humana.<br/><br/>·&#61472;Obtenció de correlacions entre paràmetres transdèrmics i físico-químics a fi i efecte de poder predir comportaments d'altres membres de la sèrie no sotmesos a experimentació.<br/><br/>·&#61472;Estudi preliminar de l'activitat superficial i les cinètiques de penetració de les benzodiazepines seleccionades en monocapes artificials com a metòdica ràpida i senzilla per a l'elecció de penetrants.<br/><br/>PLA DE TREBALL I RESULTATS<br/><br/>1. Posada a punt de les metòdiques analítiques per cromatografia líquida d'alta eficàcia (CLAE) i la seva validació corresponent dins l'àmbit de concentracions de treball.<br/><br/>2. Es van determinar experimentalment paràmetres fisico-químics representatius del pas de fàrmac a través de la pell, com la solubilitat i el logaritme del coeficient de distribució (log D) per a intentar obtenir posteriorment correlacions matemàtiques amb paràmetres transdèrmics.<br/><br/>3. A continuació es va procedir a determinar el perfil de permeació in vitro de totes les benzodiazepines estudiades a través de pell humana, amb ajust matemàtic.<br/><br/>4. Es van fer estimacions dels paràmetres biofarmacèutics que caracteritzen el pas através de la pell (constant de permeabilitat, flux i període de latència) mitjançant l'ajustat de models representatius.<br/><br/>5. A partir dels paràmetres físico-químics i transdèrmics es va intentar de trobar correlacions matemàtiques entre ambdós.<br/><br/>6. Amb els fàrmacs de la sèrie seleccionats es va realitzar un estudi preliminar de l'activitat superficial i les cinètiques de penetració en monocapa artificial.<br/><br/>7. Finalment es va intentar determinar una possible correlació in vitro pell humana / in vitro activitat superficial.<br/><br/>CONCLUSIONS<br/><br/>Del treball realitzat s'indiquen a continuació algunes de les conclusions més significatives :<br/><br/>- En les condicions de treball emprades en els estudis transdèrmics la solubilitat de les benzodiazepines assajades, estan compreses entre 100.5 microgr·ml-1(Lorazepam) i 16 microgr·ml-1(Midazolam).<br/><br/>- No s'ha trobat una relació inversament proporcional entre solubilitat i coeficient de repartiment pel conjunt de benzodiazepines estudiades.<br/><br/>- Els valors de log P trobats experimentalment són majoritàriament del mateix ordre que els estimats a partir de les bases de dades KOWWIN i SciFInder 2001.<br/><br/>- Les diferencies estadístiques trobades entre els paràmetres de permeació transdèrmica corresponents als fàrmacs assajats, no estan esbiaxades pel factor pell.<br/><br/>- La constant de permeabilitat transdèrmica (kp) més elevada la presenta el Midazolam, amb un valor de 13.15·10-3 cm·h-1, i la kp més baixa la presenta l'Alprazolam.<br/><br/>- El flux més elevat el presenta el Diazepam.<br/><br/>- S'han predit les concentracions plasmàtiques en estat d'equilibri estacionari, a partir dels fluxos experimentals, en cap cas els valors estimats s'han situat dins de marge de concentracions terapèutiques.<br/><br/>- S'han realitzat estudis d'activitat superficial amb Alprazolam i Diazepam per avaluar la utilitat de la tècnica com a metòdica predictiva de l'activitat intrínseca de la permeació transdèrmica.<br/><br/>- L'increment de la pressió superficial de l'Alprazolam en presència de d-limonè està d'acord amb l'augment de kp que s'observa, en presència del mateix penetrant, en els estudis de penetració transdèrmica. Els increments de pressió estan directament relacionats amb els augments de la constant de permeabilitat.<br/><br/>- De les correlacions lineals múltiples assajades per a les benzodiazepines entre log kp i paràmetres físico-químics, el log P, pes molecular i punt de fusió, influeixen significativament en la permeació transdèrmica.<br/><br/>- El disseny d'un sistema d'administració transdèrmica d'una benzodiazepina comporta fer un estudi amb l'addició de penetrants a fi d'incrementar el flux transdèrmic d'aquesta sèrie de fàrmacs.

<i>"RELATIONSHIP BETWEEN PREDICTED PERMEATION PARAMETERS BASED ON PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES AND EXPERIMENTAL PERMEATION THROUGH HUMAN SKIN FOR A SERIES OF BENZODIAZEPINES. BEHAVIOUR IN PHOSPHOLIPIDS MONOLAYER".<br/><br/>ABSTRACT<br/><br/>Transdermal delivery of drugs is regarded as an alternative route to oral administration for certain drugs. The administration of drugs by this route overcomes the potential disadvantage of oral route, mainly presystemic elimination and side effects like digestive disturbances. Validated mathematical models represent an economically advantageous approach for the assessment of skin permeation, and their use is recommended before full-blown in vitro in vivo experiments are conducted. The transdermal permeation of the most important anxiolytics, namely, the benzodiazepines (alprazolam, clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam and pinazepam) was studied in vitro with human skin. Permeation membrane consisted of abdominal human skin obtained from surplus of plastic surgery. The purpose of the study was to evaluate the physico-chemical suitability of these drugs for transdermal formulation, to predict the respectives permeation coefficients based on those values and to compare those results with experimental permeation parameters. Also it was studied benzodiazepines behaviour in phospholipids monolayer as a predictive and quickly method for determining skin permeability coefficients.<br/>Methods. Benzodiazepines were quantified by HPLC-UV. For permeation experiments we used Franz-type vertical diffusion cells from Crown Glass Company, (Sommerville, NY) with an effective permeation area of 2.54 cm2 and a receptor compartment volume<br/>of approximately 13 mL were used. <br/>Among benzodiazepines assayed Midazolam showed the highest permeability coefficient (kp=11640 x 10-6 cm·h-1) while Lorazepam and Alprazolam exhibited the lowest values (kp=730 x 10-6 and 650 x 10-6 cm·h-1).<br/>By a mathematical multilineal method we propose an empirical equation to predict experimental human skin permeability coefficient values of a series of benzodiazepines based on respectives Partition coefficient, Molecular weight, Melting point and Solubility.<br/>The equation obtained to predict the permeability coefficient of benzodiazepines based on physicochemical properties gave a good correlation (R2=0.9851 and F=5.83%). Considering the whole transdermal permeation profile and required therapeutic plasma concentrations, none of the benzodiazepines reached therapeutic values, requiring to be formulated in the presence of suitable enhancers for reveal therapeutical usefulness.<br/><br/>KEYWORDS: Benzodiazepines, Human skin, Transdermal permeation, Permeation parameters, phospholipids monolayers. </i>