Interacció leucòcit-endoteli i mobilització de cèl·lules neoplàsiques en el càncer colorectal

Abstract

El procés de disseminació metastàsic en el càncer colorectal és un procés complex multifactorial. La present tesi ha pretès aprofundir en dos aspectes: els mecanismes de defensa immunològic a través de la caracterització dels fenòmens de interacció leucocitària, i el procés de mobilització tumoral a través de la detecció i pronòstic de les cèl·lules neoplàsiques circulants.<br/>En la present tesi s'ha confirmat que existeix una deficient interacció dels leucòcits circulants amb l'endoteli dels vasos tumorals respecte a l'endoteli no tumoral, tant de rodament en condicions basals com d'adhesió rere l'administració d'un estímul inflamatori. S'ha demostrat que la molècula implicada en els fenòmens d'adhesió leucocitària es ICAM-1, ja que el seu immunobloqueig reverteix els fenòmens d'adhesió induïts per LPS. S'ha demostrat a través de la tècnica del doble marcatge amb anticossos que la deficient interacció leucòcit-endoteli a nivell tumoral no pot atribuir-se a una menor expressió de les diferents molècules d'adhesió implicades en aquest fenomen. Al intentar avaluar els mecanismes responsables de la deficient interacció leucòcit endoteli es va descartar la participació de l'antigen carcinoembrionari, els productes derivats de la ciclooxigenasa i la sintasa induïble de l'òxid nítric. No obstant es va demostrar que la inhibició no selectiva de la sintasa de l'òxid nítric augmentava de manera dosi-depenent el rodament leucocitari i l'adhesió post-LPS a nivell del teixit tumoral. Efecte similar es va observar al procedir al immunobloqueig del factor transformant B1. Per tant, dels resultats obtinguts, es pot ressaltar que tant l'òxid nítric com el factor de creixement transformant B1 participen, al menys de manera parcial, en els fenòmens d'escapament dels sistemes de immunovigilància a nivell tumoral.<br/>La segona part de la tesi doctoral ha confirmat en primer lloc que es possible detectar la existència de cèl·lules neoplàsiques circulants en sang perifèrica de malalts amb càncer colorectal a través de la detecció de RNA missatger de l'antigen carcinoembrionari. Aquesta tècnica s'ha confirmat sensible (detecta una cèl·lula neoplàsica per cada 107 leucòcits) i específica (negativa en els controls sans). Emprat aquesta tècnica s'ha intentat avaluar un dels aspectes més controvertits de la cirurgia laparoscòpica en el càncer colorectal, la disseminació tumoral. Mitjançant estudis de detecció de cèl·lules neoplàsiques circulants en sang perifèrica, portal i en el líquid peritoneal, s'ha descartat el potencial efecte deleteri atribuït a la cirurgia laparoscòpica. No es varen observar diferències significatives entre el grup de cirurgia convencional respecte al grup de cirurgia laparoscòpica, en el número de pacients amb determinacions positives en els tres territoris avaluats rere la resecció quirúrgica . Finalment, es va intentar establir la significació pronòstica de la detecció de cèl·lules neoplàsiques circulants en pacients amb càncer colorectal mitjançant el seu seguiment a llarg termini. Tant en el grup global de pacients amb càncer colorectal com en aquells en els que s'havia realitzat una resecció curativa , la determinació preoperatòria de cèl·lules circulants no s'associava a un pitjor pronòstic a llarg termini (supervivència global i supervivència lliure de malaltia). Tenint en compte que estudis previs havien demostrat que la cirurgia afavoria la mobilització de cèl·lules neoplàsiques en el càncer colorectal, es va valorar la significació pronòstica de la detecció de cèl.lules neoplàsiques a les 24 hores de la cirurgia. Novament, la detecció postoperatòria no s'associava a un pitjor pronòstic a llarg termini.