Mecanismes fisiopatològics de la miocardiopatia alcohòlica: canals de calci, apoptosi i estrés oxidatiu.

Abstract

INTRODUCCIÓ:<br/><br/>La miocardiopatia alcohòlica (MCPA) és una malaltia específica del muscle cardíac de causa coneguda i que està classificada dins dels grup de les cardiomiopaties dilatades, tot i que en ocasions es fa referència a aquesta entitat com a malaltia del muscle cardíac en relació a l'alcohol.<br/> <br/>La primera referència documentada de la relació entre el consum d'alcohol i l'afectació cardíaca la va fer Bollinger el 1884 en el que es va anomenar "Munich beer heart" perquè l'estudi es va realitzar a Munich i en autòpsies practicades en consumidors de cervesa, en el que va detectar dilatació cardíaca i signes d'hipertròfia .<br/>-<br/>La MCPA, al igual que altres cardiopaties, com podria ser la idiopàtica, està caracteritzada per una dilatació del ventricle esquerre, una reducció del gruix de la seva paret i un increment la massa total del ventricle. Degut a que no hi ha troballes immunològiques o immunohistoquímiques específiques el diagnòstic sempre és per exclusió d'altres causes en presència de consum patològic d'alcohol.<br/><br/>La MCPA representa el 3.8% de tots els casos de cardiomiopaties, sent la segona causa de cardiopatia dilatada. Alguns estudis de cardiopatia dilatada han reportat que entre el 23%-40% dels pacients presentaven un consum patològic d'alcohol.<br/><br/>Hi ha certa discussió respecte si hi ha una relació lineal entre la duració i la dosi acumulada d'alcohol consumit i l'aparició d'alteracions estructurals i funcionals a nivell del miocardi; hi ha publicacions que no han trobat una correlació entre aquestes dues dades, tot i que algun grup a publicat la relació directa entre dosi total d'alcohol consumida al llarg de la vida (kg ethanol/kg pes) amb l'increment de massa del ventricle esquerre i la depressió de la fracció d'ejecció. En general els pacients que presenten alteracions cardíaques a nivell funcional i estructural presenten un consum >90 grams/dia durant més de 5 anys, tot i que la majoria d'estudis reporten una duració en el consum superior a 15 anys. Sembla que una clau determinant en el desenvolupament de la MCPA seria el temps d'exposició a l'alcohol; en aquest sentit Mathews et al. determinen en un estudi que la diferència entre el grup d'alcoholics amb MCPA i els asimptomàtics no rau en la dosi diària d'alcohol sinó en el temps de consum (10 anys versus 6 anys, respectivament) Urbano-Márquez et al. apunten en la mateixa direcció, amb una diferencia entre els grups de 24.8 anys versus 16.2 anys. Es considera que la mínima dosi que es requereix per a desenvolupar una MCPA seria de 7 kg d'etanol per kg de pes corporal en homes i 5 kg d'etanol per kg de pes corporal en dones. <br/><br/>El consum crònic d'alcohol produeix una disfunció del ventricle esquerre dosi-depenent amb afectació tant sistòlica com diastòlica que es tradueix en una disminució de la fracció d'ejecció i una alteració en la relaxació respectivament. El primer canvi que es detecta a nivell cardíac és la dilatació del VE i l'increment de la massa del VE. Posteriorment hi ha l'aparició de disfunció diastòlica i posteriorment de la sistòlica (58, 59, 62). Alguns pacients també mostren un aprimament de la paret del VE que sempre acompanya a una dilatació del mateix i que s'ha interpretat com un canvi compensatori del mateix. A nivell histològic destaca la presència de miocitolisi, hipertròfia del miòcit i fibrosi intersticial. Hi ha una relació inversament proporcional entre la fracció de volum de miòcits i el consum d'alcohol de manera que aquells que tenen un consum d'alcohol més elevat presentat un grau més important de fibrosi . La miocitolisi s'evidencia en forma de vacualització cel·lular i desestructuració de les miofibrilles.<br/>Els possibles mecanismes fisiopatològics de la MCPA es coneixen parcialment gràcies a models animals. El problema d'aquests rau en la dificultat de desenvolupar models de consum crònic, ja que el temps necessari és massa perllongat i la dosi tòxica acumulada requerida no és tolerable a curt termini, en termes de supervivència, pels subjectes d'estudi. <br/>Els estudi estan centrats, per una banda, en els efectes de l'alcohol sobre el miocardi tan a nivell histològic com cel·lular: miocits, disfunció d'organel·les intracel·lulars, alteració de proteïnes contràctils, alteracions en l'homeostasi del calci, canvis en la cadena oxidativa i alteracions metabòliques.. Per l'altra hi ha estudis centrats en l'alteració dels mecanismes relacionats amb el sistema cardiovascular: sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema autònom simpàtic (norepinefrina), les citoquines i el factor natriurètic atrial.<br/><br/>JUSTIFICACIÓ DE LA TESI I HIPÒTESI DE TREBALL:<br/><br/>La fisiopatologia de la miocardiopatia alcohòlica és indiscutiblement multifactorial. Hi ha publicacions prèvies que han aprofundit en aquests possibles mecanismes entre els que caldria destacar: alteració a nivell del miòcit, disfunció mitocondrial, alteració de les proteïnes contràctils, alteracions del metabolisme del calci, trastorns de la cadena oxidativa, alteracions metabòliques i participació del sistema neurohormonal.<br/><br/>Les limitacions de la majoria d'estudis, però, rauen en que es basen en models animals i per tant les dades són difícilment extrapolables al ser humà; no només per les diferències òbvies interespècies sinó també per la gran dificultat a desenvolupar models de consum crònic d'alcohol en els animals d'experimentació; efectivament és molt difícil assolir un temps d'exposició i/o una dosi acumulada total (kg alcohol consumit/kg pes individu) equiparable al de l'ésser humà.<br/><br/>El nostre grup de recerca, inclòs en el Grup de Recerca de Malalties Relacionades amb l'Alcohol i Patologia Muscular, Servei de Medicina Interna, dins del grup Neurociències IDIBAPS (Grup de treball 7.04) ha pretès avançar una passa més en la direcció assenyalada per treballs previs. La diferència fonamental amb qualsevol publicació prèvia sobre els efectes del l'alcohol sobre el miocardi és que s'ha aconseguit evitar les dues limitacions que hem esmentat prèviament; això ha estat això gràcies a l'ampli banc de miocardi humà que el grup ha anat construint al llarg dels darrers 10 anys, amb la inestimable col·laboració del Transplant Service Foundation (TSF), i que ens ha permès assajar estudis centrats en models d'exposició crònica i sempre en miocardi humà de cors no aptes per a trasplantament (observant les normes establertes de caire ètic i de confidencialitat).<br/><br/>La present tesi ha aprofundit en tres mecanismes que participen en el desenvolupament de la miocardiopatia alcohòlica i que estudis previs animals han assenyalat com a destacats en la seva gènesis. <br/><br/>Un primer treball focalitza l'atenció en la participació dels canals de calci; sent el calci un element clau en la fisiologia cardíaca la present tesi pretén demostrar que l'exposició crònica a alcohol es relaciona amb la sobre-expressió dels canals de calci-L (que són els responsables d'iniciar el complex exitació-contracció) i que aquesta sobre-expressió varia segons si el pacient presenta o no miocardiopatia. El segon treball es centra en el fenomen de l'apoptosi i la hipòtesi plantejada és que l'exposició a l'alcohol es relaciona amb un augment dels fenòmens d'apoptosi a nivell del miocardi, és a dir, que l'alcohol actuar com un inductor de l'apoptosi i per tant de la pèrdua de miòcits. Finalment, un tercer treball, estudia l'estat de l'estrès oxidatiu en relació al consum crònic d'alcohol i en relació a la presència o no de miocardiopatia. La hipòtesi proposada és que l'alcohol és capaç d'alterar l'estat oxidatiu facilitant la lesió miocàrdica per part dels radicals lliures.<br/><br/>OBJECTIUS GENERALS DE LA TESI:<br/><br/>1. Estudiar en pacients amb consum crònica patològic d'alcohol els receptors de calci-L, la presència d'apoptosi i l'estat oxidatius com a possibles mecansimes de la miocardioaptia alcohòlica.<br/><br/>2. Comparar els tres grups d'estudi (control, consumidors crònics patològics d'alcohol sense miocardiopatia i consumidors crònics patològics d'alcohol amb miocardiopatia) en cada un dels mecanismes proposats.