Mecanismes involucrats en la regulació del to vascular hepàtic en la cirrosi: Paper dels prostanoids vasoconstrictors i de l'estrès oxidatiu

Abstract

La hipertensión portal es la principal complicación de la cirrosis. El factor primario en el desarrollo de hipertensión portal es el incremento de la resistencia vascular intrahepática (RVI) del hígado cirrótico. El denominado componente dinámico de la RVI es derivado de una exagerada presencia de agentes vasoconstrictores intrahepáticos, junto a una hiperrespuesta a éstos, además de una disminución en la disponibilidad de vasodilatadores y una hiporespuesta a los mismos. La presente tesis doctoral se dirigió a explorar nuevos mecanismos de regulación del tono vascular intrahepático en la cirrosis así como profundizar en el conocimiento de cuales son los mediadores vasoactivos implicados.<br/>Los resultados obtenidos nos muestran que: 1- Las células endoteliales sinusoidales (CES) de hígados cirróticos son capaces de generar prostanoides vasoconstrictores (TXA2) tanto a partir de la administración de ácido araquidónico así como al estimularlas con el agonista alfa-adrenérgico metoxamina. Además, los hígados cirróticos presentan un marcado aumento de la presión portal al administrarles AA, la cual sería derivada de un incremento en la síntesis de TXA2 y PGH2. Por último, se demuestra que los hígados cirróticos presentan un incremento en la actividad de la enzima productora de AA, la fosfolipasa A2.<br/>2- El complejo enzimático NADPH oxidasa no sería responsable del elevado estrés oxidativo hepático, la disfunción endotelial ni del aumentado tono vascular intrahepático del hígado cirrótico.<br/>3- Los hígados cirróticos presentan elevados niveles de estrés oxidativo (derivado de una elevada síntesis por parte de ciclooxigenasa y xantina oxidasa, además de una reducida eliminación por superóxido dismutasa) que se acompañan de una baja disponibilidad del vasodilatador óxido nítrico y de elevados niveles de nitrotirosinación proteica (marcador de la reacción entre radical superóxido y óxido nítrico). Por último, en células endoteliales sinusoidales se demuestra por primera vez que un aumento intracelular del estrés oxidativo conlleva una marcada reducción de la disponibilidad de óxido nítrico y que el uso de terapias antioxidantes previene la reducción de la disponibilidad de este vasodilatador.<br/><br/>En conclusión, los estudios incluidos en esta tesis doctoral muestran que las CES juegan un importante papel en la modulación del tono vascular intrahepático en la cirrosis. No solo por una reducida producción de óxido nítrico sino también por un incremento en la síntesis de prostanoides vasoconstrictores. Asimismo, que el uso de antioxidantes, al eliminar el exceso de radicales libres de oxígeno, sería una nueva estrategia terapéutica para incrementar la biodisponibilidad de óxido nítrico intrahepático y reducir el tono vascular hepático en la cirrosis.