Consecuencias clínicas de la persistencia de actividad inflamatoria en la arteritis de células gigantes. Estudio de factores implicados

Abstract

La arteritis de células gigantes (ACG) afecta arterias de mediano y gran calibre. La inflamación de la carótida y sus ramas da lugar a los síntomas craneales típicos de la enfermedad. Las lesiones inflamatorias expresan gran cantidad de mediadores que provocan la muerte celular y la destrucción de fibras elásticas. El remodelado de la pared arterial puede dar lugar a alteraciones estructurales vasculares, como la aparición de estenosis arteriales que producen síntomas isquémicos o el desarrollo de aneurismas o disección aórticos. La inflamación vascular se acompaña de una respuesta inflamatoria sistémica (RIS) de intensidad variable entre pacientes. Se liberan a la circulación mediadores inflamatorios que actúan sobre órganos a distancia dando lugar a las manifestaciones sistémicas de la enfermedad y a la síntesis de proteínas de fase aguda. La variabilidad en la intensidad de la RIS permite diferenciar entre subgrupos de pacientes que tienen unas características clínicas y un pronóstico distinto. Así, los pacientes con una RIS más intensa suelen presentar más recidivas y precisan mayores requerimientos terapéuticos.<br/><br/>El tratamiento con corticoides mejora los síntomas y disminuye la síntesis de mediadores inflamatorios en pocas horas. Sin embargo, un porcentaje elevado de pacientes presenta recidivas durante el seguimiento. Por otra parte, algunos pacientes que alcanzan la remisión, continúan presentando una moderada elevación de mediadores inflamatorios tiempo después del diagnostico. A pesar del tratamiento, es posible que persista un cierto grado de actividad inflamatoria latente a nivel arterial, lo que podría justificar el desarrollo de complicaciones vasculares tardías. Entre los principales objetivos de esta tesis se encuentra valorar si la persistencia de actividad inflamatoria subclínica puede tener consecuencias para el paciente.<br/><br/>Hemos comprobado que los niveles séricos de citocinas proinflamatorias, concretamente IL-6 y TNF&#945;, persisten elevados años después del diagnostico, incluso en pacientes que están en remisión y no precisan tratamiento. Los niveles de ambas citocinas se relacionaron con más recidivas clínicas y mayores necesidades terapéuticas. Sin embargo, no mostraron diferencias entre pacientes que durante el seguimiento desarrollaron o no complicaciones vasculares o efectos adversos derivados del tratamiento corticoideo. Mediante un protocolo de estudio fue posible detectar aneurismas o dilatación aórticos en el 22,2 % de pacientes con una mediana de seguimiento de 5'4 años. Curiosamente, las complicaciones aórticas fueron mas frecuentes en pacientes que presentaban una RIS débil en el momento del diagnostico y en pacientes que no presentaron recidivas durante el seguimiento y pudieron suspender antes el tratamiento.<br/><br/>En los últimos anos se ha intentado buscar nuevos fármacos que permitan reducir la exposición del paciente al tratamiento corticoideo. Aunque la expresión de TNF&#945; se correlacionó con una enfermedad más refractaria y mayores necesidades terapéuticas, el tratamiento con Infliximab no mejoró el pronóstico de la enfermedad. Una posible explicación seria la existencia de citocinas redundantes que compensarían la función del TNF&#945; bloqueado. En los últimos años se han identificado diversos sistemas de citocinas que tienen gran similitud estructural con el TNF&#945; y comparten vías de señalización comunes. Entre ellos, el RANKL y sus receptores (OPG y RANK), fundamentales en la regulación del metabolismo óseo. Estudios <i>in vitro</i> sugieren que también podrían intervenir en la regulación de la respuesta inmune y en biología vascular.<br/><br/>Hemos visto que el RANKL se expresa de forma intensa en las lesiones inflamatorias vasculares y su expresión es mayor en pacientes con una RIS intensa en el momento del diagnostico. A pesar de ello, la expresión de RANKL no se relacionó ni con el número de rebrotes ni con los requerimientos terapéuticos. Algunos hallazgos sugieren que el sistema RANKL/OPG podría intervenir en el remodelado vascular que tiene lugar tras la agresión inflamatoria.

<I>Giant cell arteritis (GCA) is a granulomatous large- and mediumsized vessel vasculitis. Infiltrating macrophages and structural vascular cells secret inflammatory mediators leading to vascular damage and abnormal vascular remodelling, that may eventually have clinical consequences for patients, such as luminal narrowing with ischemic symptoms or development of aortic aneurysms.<br/><br/>GCA-patients experience a rapid relief of symptoms with treatment but 40-60% relapse when glucocorticosteroids are tappered. In addition, vascular complications may appear during follow-up. It is not clear whether these complications arise from subclinical vascular inflammation or result from maladaptive remodelling driven by the initial inflammatory injury. Our study indicates that circulating pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF&#945; remain elevated in a substantial proportion of patients with GCA after long-term follow-up. Although patients with higher cytokine levels experienced a more relapsing disease and required higher doses of glucocorticosteroids, persistent elevation of circulating cytokines was not associated with clinically relevant vascular complications or glucocorticosteroid side effects. Systematic screening revealed aortic aneurysm or dilatation in 22,2% of patients after a median follow-up of 5.4 years. Our data did not support that, aortic aneurysm formation resulted mainly from persistent disease activity and suggested interplay of heterogeneous factors.<br/><br/>In spite of TNF&#945; expression in GCA-temporal arteries correlated with a more relapsing disease and higher glucocorticosteroid requirements, treatment with infliximab did not improve disease outcome, suggesting that other mediators might be involved in the regulation of the inflammatory response. RANKL and its receptors (RANK and osteoprotegerin) are members of the TNF&#945; superfamily and share common signalization pathways with TNF&#945;. They play a central role in bone metabolism but studies "in vitro" also suggest regulatory functions over immune and vascular responses. RANKL, RANK and OPG were highly expressed in GCA-inflammatory lesions and correlated with the expression of other inflammatory mediators. Although RANKL expression was higher in patients with an intense systemic inflammatory response at diagnosis, it was not correlated with number of relapses or glucocorticosteroid requirements. Several data suggest a possible role of these cytokines in vascular remodelling after the inflammatory injury. </i>