Modulació farmacològica de l'oleoil-estrona sobre la ingesta i la composició corporal

Abstract

La finalitat d'aquest treball ha estat continuar caracteritzant els efectes aprimadors de l'oleoïl-estrona (OE), aprofundint en el coneixement del seu mecanisme d'acció, i de com els seus efectes sobre la ingesta, la composició corporal i la millora de la sensibilitat a la insulina, poden ser modulats al ser combinada amb altres fàrmacs, comprovant especialment la seguretat d'aquestes combinacions.<br/>El nostre grup de treball, basant-se en el model homeostàtic postulat per Kennedy per explicar la complexitat dels mecanismes de regulació del pes corporal, va descobrir l'oleoïl-estrona, una molècula que indueix una pèrdua de pes de manera dosi depenent deguda a la disminució de la ingestió d'aliment mantenint la despesa energètica i facilitant així la mobilització de greixos. L'OE va ser proposada com a possible senyal ponderòstat i com a possible base d'una teràpia farmacològica per a l'obesitat.<br/>En un primer objectiu es pretenia demostrar si els efectes de la OE sobre el balanç energètic eren mitjançats a través dels receptors d'estrògens, pel que es va realitzar un estudi en el que s'administrava un ampli rang de dosis d'estrona lliure comprovant la diferència d'efectes metabòlics existents entre aquesta i l'OE. Continuant amb la mateixa línia, es va realitzar una administració conjunta de l'OE amb el tamoxifè, un antagonista dels receptors d'estrògens àmpliament utilitzat, el que ens permetria confirmar que el tamoxifè no evita els efectes aprimadors de l'OE, suggerint que el bloqueig d'aquests receptors no impedeix l'acció de l'OE, i per tant, que aquesta no actua a través de les vies estrogèniques.<br/>En un segon objectiu es va combinar l'OE amb altres agents aprimadors (sibutramina, dexfenfluramina, fentermina, un agonista dels receptors beta-3-adrenèrgics (CL316,243), i rimonabant), fet que ens va permetre caracteritzar una possible teràpia farmacològica combinada efectiva i segura per al tractament de l'obesitat i aproximar-nos de manera indirecta al coneixement del mecanisme d'acció de l'OE.<br/>En un tercer objectiu, mitjançant la combinació de l'OE amb la rosiglitazona es va estudiar els mecanismes a través dels quals aquests dos compostos milloren la sensibilitat a la insulina. Malgrat que la rosiglitazona i l'OE presenten efectes metabòlics pràcticament oposats, la seva combinació es presenta con una bona alternativa per al tractament de la diabetis mellitus de tipus 2 en els pacients que presenten obesitat.<br/>Finalment, per tal d'aprofundir en els efectes moduladors de l'OE sobre la ingesta, es van analitzar els efectes d'aquesta sobre l'expressió dels principals pèptids gastrointestinals que regulen la ingestió d'aliments a curt termini. Es va comprovar com l'administració d'OE provoca una ràpida i marcada inhibició de l'expressió del pèptid orexigènic ghrelina, amb efectes pràcticament nuls sobre l'expressió dels pèptids anorexigènics CCK, PYY i GLP-1.

<I>SUMMARU:<br/><br/>The aim of this work was to continue the characterization of the the slimming effects of oleoyl-estrone (OE) studying its mechanism of action and whether its effects on food intake, energy balance and insulin sensitivity could be modulated by its combination with other drugs. Possible synergisms and risks of the combination of OE with known drugs were studied. <br/>Our research group discovered OE, a molecule synthesized in white adipose tissue that elicits a marked dose-dependent loss of body weight. OE treatment reduces food intake while maintaining energy expenditure thus creating an energy gap filled by the expense of body fat stores. OE was proposed as a possible ponderostat signal and a possible agent for obesity treatment. <br/>Initially, we focused our study in determining if OE's effects were mediated by the estrogen receptor. First, a wide range of estrone doses were tested in order to evaluate differences between estrone and OE on the energetic balance. Later, we studied the combined effects of OE and tamoxifen, a estrogen receptor antagonist, in order to prove that OE does not act through estrogenic pathways. Tamoxifen does not prevent the mobilization of body lipids elicited by OE.<br/>Secondly, OE was combined with other drugs regularly used to treat obesity (sibutramine, dexfenfluramine, phentermine, a specific b3-adrenergic receptor agonist (CL316,243) and rimonabant), in order to characterize an effective and safe pharmacological therapy. This set of experiments also provided insights regarding the mechanism of action of OE.<br/>Afterwards, we combined OE and rosiglitazone in order to study how these two agents improve insulin sensitivity. Despite their diverging effects on body mass fat, the combination of OE and rosiglitazone may be positive for type 2 diabetics that are obese or show a marked predisposition to the accumulation of fat.<br/>Finally, in order to elucidate the effects of OE on food intake we analyzed the expression of several gut peptides that affect short-term feeding behavior. Results showed that the ghrelin expression was markedly reduced by OE administration. However its effects on the anorexigenic peptides studied (CCK, GLP-1 and PYY) are practically non-existent. </I>