Desenvolupament i estudi de noves reaccions d’addició i substitució mitjançant l’organocatàlisi asimètrica

Abstract

L’objectiu general de la present Tesi Doctoral és el desenvolupament i estudi de noves reaccions d’addició i substitució mitjançant l’organocatàlisi asimètrica. Més concretament, s’han abordat els següents temes. S’ha desenvolupat una metodologia per a la desimetrització de ciclohexanones 4-substituïdes mitjançant reacció aldòlica directa amb aldehids aromàtics, promoguda per un nou sistema catalític basat en prolina no modificada i una tiourea aquiral com a cocatalitzador, en dissolvents apolars. Estudis de mecanisme del sistema catalític han demostrat que el paper del cocatalitzador no és el de promoure la solubilització directa de la prolina, com es va pensar en un principi, sinó el d’ajudar en la formació de dues espècies catalítiques solubles derivades de la reacció entre la prolina i la cetona (l’oxazolidinona bicíclica i el seu isòmer zwitteriònic).

S’han desenvolupat dues metodologies per a la construcció asimètrica de compostos organofluorats mitjançant reaccions de Michael entre aldehids alfa, beta-insaturats i diferents carbonucleòfils fluorats, com ara el fluorobis(fenilsulfonil)metà i el 2-fluoromalonat de dietil, sota activació per ió imini. S’ha estudiat la derivatització d’alguns dels adductes de Michael obtinguts, demostrant que els protocols desenvolupats són útils per a l’obtenció de diferents compostos fluorats rellevants, com ara aminoalcohols fluorats.

S’han desenvolupat dues metodologies organocatalítiques en cascada per a la construcció asimètrica de sistemes carbocíclics. En primer lloc, la seqüència Michael/Michael/aldòlica entre oxindoles no substituïts en el carboni 3 i enals, permet la síntesi d’oxindoles espirànics i altres compostos espirànics relacionats amb resultats excel•lents. En segon lloc, la seqüència de reacció Michael/alfa-alquilació entre 2-bromomalonats i enals, permet la síntesi de formilciclopropans amb tres centres estereogènics, un d’ells quaternari. Les dues reaccions estan catalitzades pel alfa, alfa-difenilprolinol protegit com a éter de trimetilsilil.

S’ha estudiat la reacció nitrosoaldòlica asimètrica entre oxindoles 3-substituïts no protegits i nitrosobenzè, promoguda per un catalitzador bifuncional tiourea/amina terciària, per a l’obtenció de 3-aminooxindoles, una estructura present en diferents productes naturals amb activitat biològica rellevant. Malgrat que la reacció transcórre amb enantioselectivitat moderada, en alguns dels exemples el producte de reacció precipita en el medi de reacció. Mitjançant simple filtració és possible aïllar els 3-aminooxindoles enantioenriquits, sense necessitat d’ulterior purificació.

S’han desenvolupat diverses metodologies per a l’alquilació al•lílica asimètrica de carbonats de Morita-Baylis-Hillman (MBH) racèmics, amb nucleòfils carbonats. En primer lloc s’han emprat bissulfones i fluorobissulfones com a nucleòfils, que condueixen a la síntesi dels productes formals de metilació i fluorometilació al•lílica dels adductes de MBH. Seguidament, la utilització de fluoromalonat de dietil com a nucleòfil, permet l’obtenció de compostos al•lílics fluorats quirals. Per últim, la reacció one-pot entre carbonats de MBH racèmics amb 2-hidroximalonat de dietil O-protegit i 2-aminomalonat de dietil N-protegit, permet la construcció catalítica de alfa-metilen-gamma-lactones i alfa-metilen-gamma-lactames amb un centre estereogènic. La reacció es basa en l’alquilació al•lílica asimètrica dels carbonats de MBH amb els malonats, seguida de desprotecció de l’oxigen o del nitrogen en el cru de reacció, i lactonització/lactamització espontània, per a l’obtenció de les alfa-metilen-gamma-lactones i les alfa-metilen-gamma-lactames.

The general objective of this PhD Thesis is the development of addition and substitution reactions by means of asymmetric organocatalysis.

First, a desymmetrization methodology of 4-substituted cyclohexanones has been developed through aldol reaction with different aromatic aldehydes, promoted with a new catalytic system based on non-modified proline and an achiral thiourea cocatalyst in apolar solvents. Mechanistic studies on this new catalytic system have revealed that the actual role of the cocatalyst is the generation of two catalytic and soluble species derived from proline and the ketone: the bicyclic oxazolidinone and its zwitterionic isomer.

Second, two Michael reactions have been developed for the asymmetric synthesis of organofluorine compounds. The reaction of different fluorinated carbon-based nucleophiles, such as fluorobis(phenylsulfonyl)metane and diethyl fluoromalonate, with alpha, beta-unsaturated aldehydes, allows the construction of different enantioenriched fluorinated compounds.

Third, two new cascade reaction have been developed for the asymmetric synthesis of complex scaffolds in one synthetic operation. The reaction between non-subtituted oxindoles and enals, through a Michael/Michael/aldol sequence, allow the synthesis of spyrooxindoles and related spiranic compounds with excellent results. The reaction between 2-bromomalonates and enals, though a Michael/alpha alquilation sequence, allow the asymmetric construction of a broad set of formylcyclopropanes.

Fourth, the nitrosoaldol reaction between 3-substituted oxindoles and nitrosobenzene have been studied, for the asymmetric synthesis of tetrasubstituted 3-aminooxindoles. Although the reaction proceeds with moderate enantioselectivity, in some cases the final product precipitates in the reaction medium. Therefore, by means of a simple filtration of the crude reaction mixture, the 3-aminooxindoles can be isolated without need of further purification and with an important enhancement in the enantiomeric excess.

Finally, different protocols for the asymmetric allylic alkylation of Morita-Baylis-Hillman (MBH) carbonates have been developed. The reaction of racemic MBH carbonates with different carbon-based nucleophiles, such as bis(phenylsulfonyl)metane, 2 fluoromalonate, 2-hydroxy- and 2-aminomalonate, under Lewis base catalysis, allows for the asymmetric synthesis of allylic compounds.