Aplicacions sintètiques dels adductes de Pauson-Khand del norbornadiè. Aproximació a la síntesi de prostaglandines i fitoprostans

Abstract

.<br/><br/>En la present tesi doctoral s'han optimizat metodologies per a l'obtenció a escala preparativa d'adductes de Pauson-Khand (una cicloaddició [2+2+1] entre un alquí, un alquè i una molécula de CO) del norbornadiè i acetilens terminals, ja sigui en forma racèmica o enantiopura. Mitjançant una reacció de Pauson-Khand enantioselectiva emprant quantitats estequiomètriques d'un complex quiral de cobalt s'ha obtingut l'adducte del trimetilsililacetilè i el norbornadiè òpticament pur. Per obtenir el mateix adducte en forma racèmica s'han emprat protocols catalítics que simplifiquen la purificació dels productes i presenten una major economia atòmica. En aquestes condicions s'observa la formació del diastereoisòmer <i>endo</i> no desitjat en proporciones apreciables. La formació d'aquest producte és dependent de la pressió de CO emprada i es pot minimitzar dràsticament substituint un lligand CO por trifenilfosfina en el catalitzador de cobalt. De forma preliminar s'han assajat diversos auxiliars quirals en la reacció de Pauson-Khand catalítica y enantioselectiva sense haver arribat fins ara a bons excessos enantiomèrics. L'adducte de Pauson-Khand del norbornadiè i el trimetilsililacetilè (1) òpticament pur s'ha transformat en els desoxifitoprostans dPPJ1-I i II, confirmant així per primer cop la seva estereoquímica absoluta y relativa.<br/><br/>S'han estudiat les transformacions sintètiques sobre l'adducte de Pauson-Khand 1 racèmic, centrant-se en reaccions d'addició conjugada i desililació. En primer lloc s'han preparat les corresponents cetones beta-substituïdes amb diversos substituents alifàtics per addició conjugada de dialquilcuprats de liti o bé de reactius de Grignard en presència de quantitats catalítiques de Cu (I). Sobre aquests substrats s'ha desenvolupat una seqüència de metilenació/addició conjugada per introduir substituents en posició á al carbonil. Per addició conjugada de sintons d1 sobre l'adducte 1 s'han preparat 1,4-hidroxicetones i 1,4-oxoaldehids. Per fer-ho s'ha emprat l'anió cianur com a equivalent sintètic d'un aldehid i alternativament l'addició fotosensibilitzada de metanol per a la introducció directa d'un fragment hidroximetil.<br/><br/>Amb aquests intermedis sintètics s'ha abordat la síntesi de la prostaglandina A2. Per introduir la cadena omega de la PGA2 ens hem basat en reaccions de Wittig sobre els carboxaldehids mencionats. Alternativament s'ha introduït la cadena omega directament per addició conjugada d'un organometàl·lic funcionalizat sobre 1. Per elaborar la cadena á es va provar en primera instància l'alquilació en alfa al grup carbonil emprant halurs al·lílics com a electròfils. Vistos els baixos rendiments obtinguts per aquesta via es va aplicar la metodologia de metilenació/addició conjugada que va resultar més eficient. Els precursors així obtinguts es van sotmetre a condicions de retro-Diels-Alder per alliberar el fragment d'enona present en la PGA2. Si bé en compostos relacionats i compostos model més senzills la reacció és efectiva, no s'ha aconseguit reproduir-la en el cas de la PGA2. S'ha vist que el principal problema és l'eliminació inesperada del grup hidroxil protegit de l'alcohol al·lílic present en la cadena omega. Petites modificacions de la ruta sintètica ens permetrien en un futur pròxim arribar a la PGA2.<br/><br/>Per últim s'ha estudiat una reacció de transposició fotoinduïda dels adductes de Pauson-Khand del norbornadiè sense precedents en la literatura. Aquesta es va observar per primer cop en els assaigs d'addició fotosensibilitzada de metanol a 1. La reacció permet accedir a compostos amb una inusual estructura de triciclo[5.2.1.02,6]-3,8-decadien-10-ona partint d'adductes de Pauson-Khand derivats tant d'alquins terminals com interns i és compatible amb diversos grups funcionals com amines, èsters, alcohols i amides. La reacció te lloc tant en presència com en absència d'un sensibilitzador de triplets així com en presència d'un <i>quencher</i> de triplets, sempre amb velocitats aparents molt semblants tal com s'ha observat en seguir el curs de la reacció per espectroscòpia d'infraroig in situ. El mecanisme de la reacció, que transcorre per mitjà d'un intermedi diradicalari bisal·lílic, s'ha estudiat per mètodes computacionals <i>ab inito</i>.

<i> "Synthetic applications of norbornadiene Pauson-Khand cycloadducts.Towards the synthesis of prostaglandins and phytoprostanes."<br/><br/>ABSTRACT IN ENGLISH.<br/><br/>The Pauson-Khand reaction is a [2+2+1] cycloaddition between an alkyne, an alkene and carbon monoxide mediated by a (typically) Co (0) complex to give a cyclopentenone. In this thesis we have optimized methodologies for the obtention of the adduct between norbornadiene and trimethylsilylacetylene (1) on a preparative scale both in enantiopure and racemic form. The optically pure compound (+)-1 has been employed in the total synthesis of deoxyphytoprostanes J1-I and J1-II (dPPJ1-I and II).<br/><br/>In order to obtain alpha, beta-disubstituted cyclopentenones from 1 a sequence of conjugate addition, desilylation, alpha-alkylation (or somehow related procedure) and retro-Diels-Alder reactions has been applied. First, simple organocopper reagents derived from commercial alkyl lithium and Grignard reagents were used to obtain a diverse set of addition compounds in good yields. Later on a d1 synthon addition to 1 was envisaged in order to obtain valuable intermediates for prostaglandin synthesis. The desired carboxaldehyde was obtained from reduction of a nitrile intermediate obtained from 1,4 addition of cyanide to 1. Alternatively a photoinduced addition of methanol to 1 was employed to obtain the related hydroxymethyl derivative. With the formyl and hydroxymethyl derivatives obtained we started the synthesis of prostaglandin A2 (PGA2). The ù chain was elaborated by Wittig reactions of these compounds or alternatively by conjugated addition of the appropriate functionalized organocopper reagent to 1. For the introduction of the alpha chain an enolate alkylation using allylic halides was used. The low yields thus obtained prompted us to develop an alternative sequence of methylenation and conjugate addition to the obtained exocyclic cyclopentenone which resulted in much better overall yields. The final retro-Diels-Alder step required to liberate the enone fragment resulted incompatible with the allylic moiety in the omega chain, a problem which we plan to overcome in the future.<br/><br/>In this thesis we also undisclosed a photochemical rearrangement of norbornadiene cycloadducts such as 1 which yields an unusual structure of tricyclo[5.2.1.02,6]-3,8-decadien-10- one and is tolerant to diverse functional groups. This unprecedented transformation was first encountered as a side reaction in the photoinduced methanol addition to 1, but could be converted in the main reaction in the absence of methanol. </i>