Activación, producción de anticuerpos y apoptosis del linfocito b en la inmunodeficiencia variable común

Abstract

La Inmunodeficiencia Variable Común es un síndrome heterogéneo caracterizado por hipogammaglobulinemia e infecciones recurrentes. La causa no se conoce, aunque se ha propuesto un fallo en la diferenciación final del linfocito B hacia célula de memoria o célula plasmática productora de anticuerpos. Los pacientes pueden clasificarse en 3 grupos (MB0, MB1 o MB2), con distinta presentación y evolución clínica, en función del grado de alteración de los linfocitos B de memoria. Estudiamos si distintos procesos esenciales para la diferenciación del linfocito B están alterados en los pacientes. Para ello, evaluamos: (i) la activación (expresión de CD86 y proliferación celular) en linfocitos B activados con estímulos T-independientes: ODN (ligando de TLR-9) o extractos bacterianos, con o sin anti-IgM (activación a través del BCR); (ii) la diferenciación (expresión de CD38) y producción de IgG, IgA e IgM en linfocitos B activados con anti-CD40 e IL-21 (estímulo T-dependiente) u ODN, en presencia o ausencia de anti-IgM; y (iii) la apoptosis en linfocitos B vírgenes y de memoria activados con anti-CD40, ODN o anti-IgM, en presencia o ausencia de IL-21. Los linfocitos B de pacientes presentan defectos de activación frente a estímulos T-independientes. Su diferenciación hacia células plasmáticas CD38+ es deficiente, y la producción de anticuerpos está disminuida frente a todos los estímulos. Únicamente los linfocitos B de memoria de pacientes MB0 son menos sensibles al rescate de la apoptosis tras activación. Estos resultados identifican defectos de diferenciación del linfocito B que ayudan a explicar la hipogammaglobulinemia y la variabilidad fenotípica de los pacientes, y señalan la necesidad de su correcta clasificación.

Common Variable Immunodeficiency is a heterogeneous syndrome characterized by hypogammaglobulinemia and recurrent infections. The cause of the disease is unknown, although a failure on final B lymphocyte differentiation into memory B lymphocyte or antibody-secreting plasma cell has been suggested. According to the degree of alteration of their memory B lymphocytes compartment, patients are classified into 3 groups (MB0, MB1 and MB2), with different clinical presentation and evolution. We studied whether several essential steps on B lymphocyte differentiation are altered in patients. With this purpose, we evaluated: (i) activation (CD86 expression and cellular proliferation) on B lymphocytes activated with T-independent stimuli: ODN (TLR-9 ligand) or bacterial extracts, with or without anti-IgM (activation through BCR); (ii) differentiation (CD38 expression) and IgG, IgA and IgM production on B lymphocytes activated with anti-CD40 plus IL-21 (T-dependent stimulus) or ODN, in the presence or absence of anti-IgM; and (iii) apoptosis on naïve and memory B lymphocytes activated with anti-CD40, ODN or anti-IgM, in the presence or absence of IL-21. B lymphocytes from patients show decreased activation in response to T-independent stimuli. Their differentiation into CD38+ plasma cells is deficient, and antibodies production is diminished in response to all stimuli. Only memory B lymphocytes from MB0 patients are less sensitive to activation-induced rescue from apoptosis. These results identify B lymphocyte differentiation defects that contribute to explaining the hypogammaglobulinemia and phenotypic variability of patients, and highlight the need to correctly classify them.