Restricción del crecimiento intrauterino en recién nacidos pretérmino: impacto en el desarrollo neuropsicológico y endocrinometabólico en edad preescolar

Abstract

JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN: La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) grave tiene una incidencia de aproximadamente el 3-5% de los embarazos y se asocia al 30% de la morbi-mortalidad perinatal severa debido en parte a la prematuridad iatrogénica. Se han descrito numerosas complicaciones asociadas a la RCIU, a corto y a largo plazo. Se cree que sufren una programación metabólica intraútero que favorece el desarrollo de enfermedades en la vida adulta, pero los mecanismos subyacentes aún son poco conocidos. Hay pocos estudios en los que se haya realizado un seguimiento tan exhaustivo desde la etapa prenatal hasta la edad preescolar de una misma cohorte bien definida de pacientes prematuros RCIU de causa placentaria en comparación con una cohorte apareada no RCIU. Un mejor conocimiento de la relación entre el RCIU y las complicaciones postnatales a corto y medio plazo, así como el estudio de determinados biomarcadores, nos permitirá mejorar en el diagnóstico precoz de las complicaciones y poder en un futuro diseñar nuevas líneas de investigación que permitan desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas desde el útero materno a la etapa neonatal precoz.

HIPÓTESIS: 1. Los recién nacidos prematuros afectos de RCIU presentan una mayor morbi-mortalidad neonatal que los recién nacidos prematuros no RCIU. 2. En edad preescolar los niños prematuros RCIU presentan diferencias en cuanto al desarrollo endocrino-metabólico y a los niveles de determinados biomarcadores en sangre periférica relacionados con el riesgo cardiovascular y síndrome metabólico en comparación con los niños prematuros no RCIU. 3. En edad preescolar los niños prematuros RCIU presentan un peor neurodesarrollo comparado con los niños prematuros no RCIU.

RESUMEN DE LOS PRINCIPALES RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1. Los prematuros RCIU presentan mayor morbi-mortalidad neonatal. 2. Los prematuros RCIU presentan en edad preescolar un peso y un perímetro craneal inferiores, así como una distribución más central de la grasa corporal. 3. La prematuros RCIU presentan un perfil diferencial de biomarcadores plasmáticos relacionados con el riesgo metabólico y cardiovascular: un ambiente anti-angiogénico y con mayor estrés oxidativo intraútero (sFlt-1 y sEng superior, PlGF inferior y ADMA superior), un perfil lipídico y de función cardiovascular alterado al nacer (TG superior, colesterol total inferior; cTnT, NT-pro-BNP y sFlt-1 superiores) y un perfil compatible con alteración cardiovascular subclínica y mayor estrés oxidativo a los 3-4 años (NT-pro-BNP superior, MDA superior). 4. Los prematuros RCIU más graves presentan una mayor morbimortalidad neonatal, un menor crecimiento recuperador y un perfil de biomarcadores plasmáticos en sangre de cordón y en edad preescolar asociado a riesgo cardiovascular. 5. Los prematuros RCIU que realizan crecimiento postnatal recuperador presentan una distribución más central de la grasa a los 3-4 años y un perfil de biomarcadores plasmáticos asociado a riesgo metabólico. 6. Los prematuros RCIU con mayor distribución central de la grasa a los 3-4 años presentan un perfil de biomarcadores plasmáticos asociado a riesgo metabólico. 7. Los prematuros RCIU a los 3-4 años no presentan un peor neurodesarrollo que los prematuros no RCIU. 8. Las variables perinatales y postnatales que se asociaron con un menor riesgo de alteración del desarrollo neurológico a los 3-4 años, en el conjunto de ambas cohortes, fueron la asistencia a guardería, la lactancia materna, los estudios maternos y paternos superiores, la displasia broncopulmonar y la ausencia de morbi-mortalidad neonatal grave. En la cohorte RCIU en concreto, las variables que se asociaron con un menor riesgo de alteración del desarrollo neurológico a los 3-4 años fueron la lactancia materna y la ausencia de persistencia del conducto arterioso neonatal.

JUSTIFICATION OF THE INVESTIGATION PROJECT: Severe intrauterine growth restriction (IUGR) is present in approximately 3-5% of pregnancies and is associated with 30% of the severe perinatal morbi-mortality due in part to iatrogenic prematurity. IUGR has been associated with many short and long term complications. It is believed that IUGR fetuses suffer a metabolic programming in-uterus that promotes the development of diseases in adulthood, allthough the underlying mechanisms are still poorly understood. There are only few studies with such an extensive evaluation from the prenatal period to preschool ages of a well-defined cohort of premature patients with placental insufficiency IUGR compared with a matched cohort without IUGR. A better understanding of the relationship between placental insufficiency IUGR and postnatal complications in the short and medium term as well as the study of certain plasma biomarkers will allow us to improve the early diagnosis of the complications in the future and also to design new lines of research in order to develop preventive and therapeutic strategies from the womb to the early neonatal period.

HYPOTHESIS: 1. Preterm infants with IUGR have an increased neonatal morbi-mortality when compared with non-IUGR preterm infants. 2. Preterm IUGR children at preschool age show differences in the endocrine-metabolic development and in the levels of certain plasma biomarkers associated with metabolic syndrome and cardiovascular risk, when compared with non-IUGR preterm children. 3. Preterm IUGR children at preschool age have a worse neurodevelopment when compared with non-IUGR preterm children.

SUMMARY OF MAIN RESULTS AND CONCLUSIONS: 1. Premature IUGR infants have a higher incidence of neonatal morbi-mortality. 2. Premature IUGR children at preschool age have a lower weight and head circumference, as well as a more central distribution of body fat. 3. Premature IUGR children have a unique profile of plasma biomarkers associated with metabolic and cardiovascular risk: an anti-angiogenic environment with increased oxidative stress in uterus (higher levels of sFlt-1 and sEng, lower levels of PlGF and higher levels of ADMA), and an altered lipid profile and cardiovascular function at birth (higher levels of TG, lower levels of total colesterol; higher levels of cTnT, NT-pro-BNP and higher levels of sFlt -1) and a profile compatible with subclinical cardiovascular impairment and increased oxidative stress at 3-4 years of age (higher levels of NT-pro-BNP and MDA). 4. The most severe premature IUGR fetuses have an increased neonatal morbi-mortality, less postnatal catch-up growth and a profile of plasma biomarkers in cord blood and at preschool age associated with cardiovascular risk. 5. Preterm IUGR children who perform postnatal catch-up growth have a more central distribution of body fat at 3-4 years and a profile of plasma biomarkers associated with metabolic risk. 6. IUGR infants with increased central fat distribution at 3-4 years have a profile of plasma biomarkers associated with metabolic risk. 7. Premature IUGR children at 3-4 years do not have a worse neurodevelopment when compared with non-IUGR children. 8. Perinatal and postnatal variables that have been associated with less risk of impaired neurodevelopment at 3-4 years of age in both cohorts are: day-care attendance, breastfeeding, maternal and paternal level of education, bronchopulmonary dysplasia and absence of severe neonatal morbi-mortality. In the IUGR cohort in particular, the variables associated with less risk of impaired neurodevelopment at 3-4 years of age have been: breastfeeding and lack of persistence of ductus arteriosus in the neonatal period.