Indolizidine and quinolizidine motifs for the synthesis of conformationally constrained smac mimetics and chloroquine conjugates

dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química
dc.contributor.author
Lu, Yuanyuan
dc.date.accessioned
2014-11-07T15:12:56Z
dc.date.available
2014-11-07T15:12:56Z
dc.date.issued
2014-10-14
dc.identifier.isbn
9788449047466
cat
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/283725
dc.description.abstract
L’esquelet d’indolizidina o quinolizidina és present a molts productes naturals i sintètics, alguns del quals presenten activitats biològiques diverses. Aquesta tesi es centra en la preparació estereoselectiva de derivats quirals d’indolizidina i quinolizidina amb un doble propòsit: i) com a precursors de peptidomimètics d’Smac conformacionalment limitats i ii) per formar conjugats amb residus de cloroquina a la recerca de nous fàrmacs antimalàrics contra soques resistents. Pel primer propòsit, s’ha aplicat una aproximació prèviament desenvolupada en el nostre grup per a la síntesi estèreo-controlada d’indolizidines i quinolizidines N-substituïdes. La primera etapa clau de la seqüència és l’al·lilació enantioselectiva de succinimida i glutarimida amb monòxid de butadiè racèmic catalitzada per pal·ladi, on la configuració absoluta del producte al·lilat ve marcada pel sentit de quiralitat del lligand del pal·ladi. Les etapes restants fins als azabicicles fusionats inclogueren la reducció regioselectiva de la imida, una al·lilació nucleòfila i una metàtesi de tancament d’anell (RCM). Eventualment, les configuracions dels intermedis i productes es varen establir mitjançant anàlisi per difracció de raigs X. Posteriorment, aquesta estratègia es va estendre a substrats del tipus α-amino succinimida i glutarimida. Per a derivats d’indolizidina, la nova seqüència va partir de l’àcid L-aspàrtic, que es convertí en pocs passos en (3S)-3-amino-2,5-pirrolidinodiona. L’al·lilació asimètrica sobre aquest substrat va resultar satisfactòria, conduint a un únic estereoisòmer. S’aconseguí la reducció regioselectiva clau utilitzant DIBAL-H i l’al·lilació nucleòfila i RCM consecutives van portar a l’α-aminoindolizidina esperada, com a una barreja equilibrada de dos epímers, la configuració relativa dels quals es va establir mitjançant experiments de RMN, incloent espectres COSY i NOSY. Els estudis per a obtenir els peptidomimètics d’indolizidina s’estan desenvolupant actualment. Pels anàlegs de tipus α-aminoquinolizidina, es va explorar una seqüència paral·lela a partir de l’àcid L-glutàmic. Malauradament, l’al·lilació asimètrica no va portar al producte esperat i la substitució del lligand del pal·ladi per PPh3 no va resultar prou resolutiva. Els resultats d’alguns intents realitzats amb diferents grups protectors de l’àtom de nitrogen també van ser negatius i s’examinaran més detalladament en un futur. Pel segon propòsit, es varen considerar dues aproximacions alternatives depenent del caràcter nucleòfil o electròfil de cada reactiu. A tal fi, es van preparar varis azabicicles i derivats de cloroquina nucleòfils i electròfils. Lamentablement, en les reaccions explorades fins ara, els conjugats esperats no van ser mai detectats.
cat
dc.description.abstract
The indolizidine and quinolizidine framework is present in many natural and synthetic compounds, some of which display diverse bioactivities. This thesis focuses on the stereoselective preparation of chiral indolizidine and quinolizidine derivatives with a double purpose: i) as precursors of conformationally constrained Smac peptidomimetics and ii) to form conjugates with chloroquine residues, in the search for new antimalarial drugs against resistant strains. For the first purpose, it has been applied an approach previously developed in our group for the stereocontrolled synthesis of N-substituted indolizidines and quinolizidines. The first key step of the sequence is the palladium-catalyzed enantioselective allylation of succinimide and glutarimide with racemic butadiene monoxide, wherein the absolute configuration of the allylated products is controlled by the sense of chirality of the palladium ligand. The next steps to the fused azabicyclic compounds included regioselective reduction of the imide, followed by nucleophilic allylation and then ring closing metathesis (RCM). In the event, the configurations of the intermediates and products were established by X-ray diffraction analysis. This strategy was later on extended to α-amino succinimide and glutarimide substrates. The new sequence for the indolizidine derivatives started from L-aspartic acid, which was converted into a protected (3S)-3-amino-2,5-pyrrolidinedione in a few steps. The asymmetric allylation worked well on this substrate, providing a unique stereoisomer. The key regioselective reduction was achieved by using DIBAL-H, and the subsequent nucleophilic allylation and RCM furnished the expected α-aminoindolizidine as a balanced mixture of two epimers. Their relative and absolute configuration was inferred from NMR experiments, including COSY and NOESY spectra. The conversion of these intermediates into the targeted indolizidine peptidomimetics is currently in progress. For the α-aminoquinolizidine analogs, a parallel sequence starting from L-glutamic acid was explored. Unfortunately, in this case the asymmetric allylation did not furnish the expected product and the replacement of the palladium ligand by PPh3 showed limited assistance. Several attempts with a different nitrogen protection were also negative and will be re-examined in the future. For the second purpose, two alternative approaches were considered depending of the nucleophilic or electrophilic character of each reaction partner. With this aim, several nucleophilic and electrophilic azabicycles and chloroquine derivatives were prepared. Unluckily, in the different reactions explored up to now, the expected conjugate was never detected.
eng
dc.format.extent
232 p.
cat
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
cat
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Indolizidine
cat
dc.subject
Quinolizidine
cat
dc.subject
Constrained smac mimetics
cat
dc.subject.other
Ciències Experimentals
cat
dc.title
Indolizidine and quinolizidine motifs for the synthesis of conformationally constrained smac mimetics and chloroquine conjugates
cat
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
547
cat
dc.contributor.authoremail
yuan.uab@gmail.com
cat
dc.contributor.director
Figueredo Galimany, Marta
dc.contributor.director
Bayón Rueda, Pau
dc.embargo.terms
cap
cat
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B-25345-2014


Documents

yl1de1.pdf

11.46Mb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)