DYNAMIC MATHEMATICAL TOOLS FOR THE IDENTIFICATION OF REGULATORY STRUCTURES AND KINETIC PARAMETERS IN

Abstract

En aquesta tesi presentem una metodologia sistemàtica la qual permet caracteritzar sistemes biològics dinàmics a partir de dades de series temporals. Del treball desenvolupat se’n desprenen tres publicacions. En la primera desenvolupem un mètode d’optimització global determinista basat en l’outer approximation per a la estimació de paràmetres en sistemes biològics dinàmics. El nostre mètode es basa en la reformulació d’un conjunt d’equacions diferencials ordinàries al seu equivalent algebraic mitjançant l’ús de mètodes de col•locació ortogonal, donant lloc a un problema no convex programació no lineal (NLP). Aquest problema no convex NLP es descompon en dos nivells jeràrquics: un problema master de programació entera mixta (MILP) que proporciona una cota inferior rigorosa al solució global, i una NLP esclau d’espai reduït que dóna un límit superior. L’algorisme itera entre aquests dos nivells fins que un criteri de terminació es satisfà. En les publicacions segona i tercera vam desenvolupar un mètode que és capaç d’identificar l’estructura regulatòria amb els corresponents paràmetres cinètics a partir de dades de series temporals. En la segona publicació vam definir un problema d’optimització dinàmica entera mixta (MIDO) on minimitzem el criteri d’informació d’Akaike. En la tercera publicació vam adoptar una perspectiva MIDO multicriteri on minimitzem l’ajust i complexitat simultàniament mitjançant el mètode de l’epsilon constraint on un dels objectius es tracta com la funció objectiu mentre que la resta es converteixen en restriccions auxiliars. En ambdues publicacions els problemes MIDO es reformulen a programació entera mixta no lineal (MINLP) mitjançant la col•locació ortogonal en elements finits on les variables binàries s’utilitzem per modelar l’existència d’interaccions regulatòries.

En esta tesis presentamos una metodología sistemática que permite caracterizar sistemas biológicos dinámicos a partir de datos de series temporales. Del trabajo desarrollado se desprenden tres publicaciones. En la primera desarrollamos un método de optimización global determinista basado en el outer approximation para la estimación de parámetros en sistemas biológicos dinámicos. Nuestro método se basa en la reformulación de un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias a su equivalente algebraico mediante el uso de métodos de colocación ortogonal, dando lugar a un problema no convexo de programación no lineal (NLP). Este problema no convexo NLP se descompone en dos niveles jerárquicos: un problema master de programación entera mixta (MILP) que proporciona una cota inferior rigurosa al solución global, y una NLP esclavo de espacio reducido que da un límite superior. El algoritmo itera entre estos dos niveles hasta que un criterio de terminación se satisface. En las publicaciones segunda y tercera desarrollamos un método que es capaz de identificar la estructura regulatoria con los correspondientes parámetros cinéticos a partir de datos de series temporales. En la segunda publicación definimos un problema de optimización dinámica entera mixta (MIDO) donde minimizamos el criterio de información de Akaike. En la tercera publicación adoptamos una perspectiva MIDO multicriterio donde minimizamos el ajuste y complejidad simultáneamente mediante el método del epsilon constraint donde uno de los objetivos se trata como la función objetivo mientras que el resto se convierten en restricciones auxiliares. En ambas publicaciones los problemas MIDO se reformulan a programación entera mixta no lineal (MINLP) mediante la colocación ortogonal en elementos finitos donde las variables binarias se utilizan para modelar la existencia de interacciones regulatorias.

In this thesis we present a systematic methodology to characterize dynamic biological systems from time series data. From the work we derived three publications. In the first we developed a deterministic global optimization method based on the outer approximation for parameter estimation in dynamic biological systems. Our method is based on reformulating the set of ordinary differential equations into an equivalent set of algebraic equations through the use of orthogonal collocation methods, giving rise to a nonconvex nonlinear programming (NLP) problem. This nonconvex NLP is decomposed into two hierarchical levels: a master mixed-integer linear programming problem (MILP) that provides a rigorous lower bound on the optimal solution, and a reduced-space slave NLP that yields an upper bound. The algorithm iterates between these two levels until a termination criterion is satisfied. In the second and third publications we developed a method that is able to identify the regulatory structure and its corresponding kinetic parameters from time series data. In the second publication we defined a mixed integer dynamic optimization problem (MIDO) which minimize the Akaike information criterion. In the third publication, we adopted a multi-criteria MIDO which minimize complexity and fit simultaneously using the epsilon constraint method in which one objective is treated as the objective function while the rest are converted to auxiliary constraints. In both publications MIDO problems were reformulated to mixed integer nonlinear programming (MINLP) through the use of orthogonal collocation on finite elements where binary variables are used to model the existence of regulatory interactions.