Nuevas estrategias de tratamiento antirretroviral para la simplificación y manejo de toxicidades en pacientes infectados por EL VIH - 1 con supresión virológica sostenida

Abstract

El desarrollo del tratamiento antirretroviral altamente efectivo ha logrado una mejoría importante en la morbilidad, mortalidad y expectativa de vida de los pacientes infectados por VIH-1. No obstante, es un tratamiento de por vida y los agentes que suelen utilizarse no están libres de efectos secundarios a largo plazo. Es también un tratamiento costoso, tiene riesgo potencial de interacciones con otros fármacos y puede tener una posología complicada. Por lo tanto, sigue siendo necesaria la búsqueda continua de combinaciones de fármacos antirretrovirales igual de eficaces pero más simples que los regímenes terapéuticos estándares, que permitan resolver sus potenciales efectos secundarios o ahorrar recursos terapéuticos y económicos. Este proyecto de tesis doctoral por compendio comprende la evaluación de 3 regímenes terapéuticos diferentes, empleados como estrategias de simplificación, que permiten además manejar algunos efectos secundarios derivados de los antirretrovirales. Todos estos estudios han sido realizados en pacientes procedentes de la práctica clínica habitual y con problemas comunes que en ella encontramos, por lo que los resultados obtenidos tienen una aplicabilidad inmediata que sin duda alguna llevan a un mejor cuidado de los pacientes infectados por el VIH. En el primer estudio, se evalúa el potencial que tiene la monoterapia con darunavir/ritonavir como estrategia de simplificación en pacientes con supresión virológica sostenida. Al ser ésta una estrategia ahorradora de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, permite prevenir la toxicidad que se deriva de su uso, a la vez que disponer de ellos en futuras ocasiones. Según los resultados obtenidos, la monoterapia con darunavir/ritonavir es eficaz y segura en la práctica clínica habitual y los fracasos virológicos observados no se asocian al desarrollo de mutaciones de resistencia en el gen de la proteasa contra el darunavir. Además, podría ser de utilidad en el manejo de la hipertrigliceridemia secundaria al uso de lopinavir/ritonavir. En el segundo estudio se evalúa la combinación de atazanavir no potenciado junto a la co-formulación de abacavir/lamivudina. Este constituye un régimen de tratamiento triple con buena tolerancia que, al no incluir ritonavir como potenciador farmacológico, mejora las cualidades metabólicas de atazanavir, que es actualmente el inhibidor de proteasa con menor impacto en el metabolismo lipídico y glucídico que hasta ahora tenemos disponible. Aunque el uso no potenciado de atazanavir suele reconocerse como menos eficaz que cuando se administra potenciado con ritonavir, los resultados demuestran que su administración conjunta con abacavir/lamivudina, es eficaz y tiene bajo riesgo de fracaso virológico cuando se utiliza como estrategia de simplificación en la práctica clínica. Además, tiene buena tolerancia, con un bajo riesgo de interrupciones terapéuticas debido a hiperbilirrubinemia e ictericia clínica, y es útil en el manejo de los trastornos lipídicos asociados a ritonavir. En el tercer análisis, se demuestra que raltegravir puede utilizarse como sustituto de enfuvirtide, un inhibidor de la entrada de uso parenteral, en pacientes con amplia experiencia previa y multirresistencia a múltiples agentes antirretrovirales. Raltegravir es un fármaco de reciente introducción en el arsenal terapéutico antirretroviral, menos costoso que enfuvirtide, de uso oral, y excelente perfil de tolerancia y seguridad. En este estudio se constata la efectividad de dicha estrategia, manteniéndose una elevada eficacia virológica e inmunológica y logrando la resolución de los efectos adversos derivados de la administración subcutánea de enfuvirtide. Finalmente, todos los estudios demuestran cómo las distintas combinaciones de antirretrovirales evaluadas y empleadas como estrategias de simplificación son capaces de mantener altas tasas de eficacia virológica e inmunológica, a la vez que permiten resolver algunas toxicidades comunes en la práctica clínica habitual y ahorrar recursos farmacológicos.

The development of highly active antiretroviral treatment has led to a significant improvement in morbidity, mortality and life expectancy of HIV-1 infected patients. However, it is a lifelong treatment and long-term side effects may be frequent. In addition, the therapy is expensive, it has a potential risk of interactions with other drugs, and some treatments have a complicated dosage. Therefore, clinical research with new strategies similarly effective to standard regimens but simpler is still necessary. In addition, useful approaches that solve potential drug related side effects and save therapeutic and economic resources may be of great interest. This doctoral project by compendium includes the effectiveness and safety evaluation of three different simplification strategies of antiretroviral treatment, which also allow the management of some drug-related side effects. All these studies have been conducted in patients from the clinical practice with common problems usually found, so the results have immediate applicability in the care of HIV-infected patients. In the first study, the potential of darunavir/ritonavir monotherapy as a simplification strategy in patients with sustained virological suppression was evaluated. As it is a saving strategy of nucleoside reverse transcriptase inhibitors, it is potentially useful to avoid drug nucleoside-related toxicities, allowing also the use of these drugs in future occasions. According to the results of the study, darunavir/ritonavir monotherapy was effective and safe in routine clinical practice, and virological failures were not associated with the development of protease related mutations against darunavir. Additionally, this strategy reduced hypertriglyceridemia, especially in those subjects who were on lopinavir/ritonavir before monotherapy switching, suggesting the usefulness of this approach in this setting. In the second study, unboosted atazanavir plus the co-formulation of abacavir/lamivudine was evaluated. Atazanavir is the only protease inhibitor that can be used without ritonavir as a pharmacological booster. In addition, it is the protease inhibitor with less impact on lipid and carbohydrate metabolism. For this reason, unboosted atazanavir plus the co-formulation of abacavir/lamivudine constitutes an antiretroviral regimen with potential good tolerance and low metabolic impact. Although the use of unboosted atazanavir is generally recognized as less effective than when it is administered with ritonavir, this study demonstrated that its coadministration with abacavir/lamivudine was effective and had low risk of virological failure when used as a simplification strategy in clinical practice. Its good tolerance together with a low risk of treatment interruptions due to hyperbilirubinemia and clinical jaundice makes this strategy useful in the management of lipid disorders associated with ritonavir. In the third analysis, enfuvirtide, a parenteral entrance inhibitor, was substituted by raltegravir in patients with multidrug resistance and extensive antiretroviral experience. Raltegravir is a recently introduced drug in the antiretroviral arsenal, less expensive than enfuvirtide, for oral use, and with excellent tolerability and safety profile. This strategy showed a high virological and immunological efficacy. In addition, resolution of adverse effects related to subcutaneous administration of enfuvirtide was observed. Finally, all the studies showed how the different simplification strategies evaluated were able to maintain high rates of virological and immunological efficacy, and at the same time solved some toxicities common in the clinical practice and saved drugrelated resources.