Espectroscopia NIR y RAMAN para el control de calidad en industria farmacéutica

Abstract

La introducción de la iniciativa PAT (Process Analytical Technology) por la FDA en 2004 implicó un cambio radical y fundamenta en la gestión de la calidad en la industria farmacéutica., el objetivo del cual es evaluar la calidad en todos los puntos del proceso es decir la calidad del diseño y no únicamente la del producto, que es la estrategia que se ha utilizado históricamente. La espectroscopia molecular, y en especial la espectroscopia NIR ha sido fundamental en el desarrollo de la iniciativa PAT. En una industria que trabaja fundamentalmente con sólidos, la flexibilidad de muestreo de la espectroscopia NIR permite obtener información física y química, cualitativa y cuantitativa, de manera no destructiva y prácticamente en tiempo real. La espectroscopia Raman, que comparte numerosas características con la NIR, se ha introducido en la industria farmacéutica con retraso respecto a ésta y sus aplicaciones, establecimiento de protocolos y límites de actuación están aún en fase de desarrollo. Así, esta técnica ofrece, con características de muestreo aún más flexibles que las del NIR, información complementaria a la del infrarrojo cercano aunque con una complejidad espectral menor y con mayor potencial en algunos aspectos. Actualmente, la industria farmacéutica se encuentra en un momento de cambio, donde progresivamente se están implementando las herramientas analíticas PAT, pero donde el grueso del control de calidad se realiza aún bajo el marco clásico. Así, en este contexto, estas técnicas de espectroscopia molecular juegan un papel de importancia tanto en el análisis de control de calidad clásico (en la cualificación de materias primas o en la cuantificación de principios activos por ejemplo) como en el desarrollo e implementación de la iniciativa PAT. Cuando el API se encuentra a baja concentración (en el entorno del 1% p/p), debido a la limitada sensibilidad de estas técnicas, asegurar la homogeneidad e incluso verificar el contenido final de API con la precisión requerida por las autoridades regulatorias es aún problemático. Dado el carácter variable del tamaño y morfología de las fracciones de comprimidos, la espectroscopia Raman es una excelente técnica para la cuantificación de principio activo en la fracciones de un comprimido. Sin embargo, debe considerarse el riesgo de submuestreo en el caso de concentraciones bajas por las razones anteriormente esgrimidas. Una de las aplicaciones prácticas de la espectroscopia NIR es la cuantificación de agua, uno de los analitos de mayor relevancia en la industria farmacéutica. Así, resulta evidente la valía de la implementación de sondas NIR en proceso para la determinación de agua, que permitiría obtener información en tiempo real de lo que ocurre dentro del proceso farmacéutico. En la sección primera, se comparan las propiedades analíticas de modelos de cuantificación desarrollados con muestras de laboratorio compactadas y pulverizadas para una preparación comercial sólida con dos API a baja concentración. En la sección segunda se utiliza el ajuste de la compactación para el desarrollo de un modelo de cuantificación único para la cuantificación de un principio activo en las cuatro dosificaciones en las que está comercialmente disponible. Las secciones tercera y cuarta tratan de la utilización de la espectroscopia Raman para la cuantificación del principio activo de un preparado disponible en diferentes dosificaciones en comprimidos enteros y en sus potenciales fracciones además de para el estudio de la homogeneidad de contenido. En la quinta y última sección, se utiliza la espectroscopia NIR para la determinación in-line de humedad y de punto final de proceso en un secador de lecho fluido operando en continuo mediante el novedoso protocolo de validación de los intervalos de tolerancia β y se comparan dos sondas NIR utilizadas para este fin.

The introduction of PAT (Process Analytical Technology) initiative by the FDA in 2004 involved a radical and fundamental change in the quality management of the pharmaceutical industry, being the objective is to assess the quality at all steps of the process, the quality of design and not just the quality of the product, which is the approach that has been historically used. The molecular spectroscopy, and particularly the NIR spectroscopy has been a basic tool in the development of the PAT initiative. Within an industry that works primarily with solids, the sampling flexibility of NIR spectroscopyallow to acquire physical and chemical information, both qualitative and quantitative, non-destructively and almost in real time. Raman spectroscopy, which shares many features with NIR spectroscopy, has been introduced in the pharmaceutical industry with a delay with respect of NIR, and its applications, working protocols and its performance boundaries are still under development. Thus, this technique offers even more flexibility than NIR does, providing complementary information to NIR although spectrally less complex and with higher potential in some aspects. Currently are times of change for the pharmaceutical industry, where PAT analytical tools are progressively being implemented, but where the bulk of quality control is still done under the classical framework. Thus, in this context, these molecular spectroscopic techniques play an important role in the classical quality control (in the qualification of raw materials or in the quantification of active ingredients for example) and in the development and implementation of the PAT initiative. When the API is at low concentrations (around 1% w/w), due to the limited sensitivity of these techniques, it is still troublesome to assure the homogeneity or to quantify the API content with the precision required by the regulatory authorities. The necessity of evaluation of content homogeneity has arisen in order to consider a fraction of a tablet a precise dose. In the case of high concentration (> 25% w/w) tablets this is not a problem since the concentration is highly correlated with the weight of the fraction. Thus, the evaluation of the homogeneity of content for a fraction of tablet has become necessary to be considered a precise dose. Given the variable nature of the size and morphology of fractions of tablets, Raman spectroscopy is an excellent technique for the quantification of active ingredient in the fractions of a tablet. However, the risk of subsampling must be considered in the case of low concentration preparations due to the reasons given above. One of the practical applications of NIR spectroscopy is the quantification of water which is one of the most important analytes in the pharmaceutical industry. Thus, it is clear that the implementation of NIR probes in process for determining water is very advantageous, what would provide real-time information of what happens within the pharmaceutical process. In the first section, the quantification analytical properties of calibration models developed with laboratory compacted and powdered samples are compared for API quantification of a solid commercial preparation with two API at low concentration. In the second section, adjustment of compaction pressure of laboratory prepared samples is used to quantify the active ingredient in four doses of a commercially available preparation using a single calibration model. The third and fourth sections discuss the use of Raman spectroscopy for, on one hand, quantify of the active ingredient of a preparation available in different dosages in whole tablets and in their potential fractions and also for the study of the content homogeneity. In the fifth and final section, NIR spectroscopy is used for in-line moisture determination and end point prediction of a continuous-operating fluid bed dryer with calibration models validated through the novel validation protocol of tolerance β intervals and the performance of two NIR probes is compared.