Monitorización de atomoxetina en matrices biológicas pediátricas no convencionales

Abstract

Introducción El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), es la alteración neuroconductual más frecuente en la infancia. Su etiología es multifactorial, siendo la heredabilidad el factor de mayor peso. El diagnóstico es clínico. El tratamiento farmacológico juega un papel crucial en su manejo, siendo el metilfenidato y la atomoxetina los fármacos más comúnmente utilizados. La atomoxetina, es el primer fármaco no psicoestimulante aprobado para su uso en el TDAH. Se metaboliza por el citocromo 450 2D6 que en función de su polimorfismo genético, dará lugar a dos poblaciones de individuos: metabolizadores rápidos y metabolizadores lentos. Para la monitorización de fármacos se han usado comúnmente el plasma o la orina (matrices convencionales), siendo el plasma la matriz biológica más utilizada, pero al ser invasiva, ha sido habitualmente rechazada en pediatría. En el caso de la atomoxetina, los estudios publicados de monitorización en plasma y/o orina son escasos. No es hasta 2003 que Witcher y col. publican el primero realizado en niños. Las matrices biológicas no convencionales descritas hasta la actualidad son numerosas, pero poco usadas en la práctica clínica. En 2012, nuestro grupo publica los primeros estudios de monitorización de atomoxetina en saliva, cabello y sudor. Pacientes y métodos Se estudian seis pacientes afectos de TDAH en tratamiento con atomoxetina. Tres de ellos tomaban medicación concomitante. Se han estudiado las concentraciones de atomoxetina y sus principales metabolitos (4-hidroxi-atomoxetina y N-desmetil-atomoxetina) en plasma, orina, saliva, cabello y sudor. Las muestras se analizaron por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem Resultados En plasma y orina se detectaron atomoxetina y sus dos metabolitos siendo las concentraciones de atomoxetina en plasma muy superiores a las de 4-hidroxi-atomoxetina y N-desmetil-atomoxetina. En orina, la concentración de 4-hidroxi-atomoxetina fue más elevada que la de atomoxetina. En saliva, se detectaron atomoxetina y 4-hidroxi-atomoxetina, pero no se detectó N-desmetil-atomoxetina. Las concentraciones de atomoxetina fueron solo discretamente superiores a las de 4-hidroxi-atomoxetina. Se observaron unas correlaciones estadísticamente significativas entre las concentraciones de atomoxetina y 4-hidroxi-atomoxetina del plasma y la saliva. En el cabello, se detectó atomoxetina en todos los segmentos de cabello estudiados y en la mayoría también se detectó 4-hidroxi-atomoxetina. No se detectó N-desmetil-atomoxetina. En el sudor, se detectó atomoxetina pero no se detectó 4-hidroxi-atomoxetina ni N-desmetil-atomoxetina. La medicación concomitante se estudió en plasma, saliva y cabello. Discusión No se pudo demostrar una relación lineal entre la dosis administrada y las concentraciones de atomoxetina en saliva, cabello y sudor. Las concentraciones de atomoxetina en las distintas matrices variaron de un paciente a otro, incluso tomando la misma dosis al día. Estas fluctuaciones pueden ser explicadas por las diferencias interindividuales en el metabolismo, incluidas las debidas al polimorfismo genético del citocromo 450 2D6. También podrían ser explicadas por la toma concomitante de medicación metabolizada por los mismos isoenzimas. La atomoxetina circula en el plasma fuertemente unida a las proteínas plasmáticas y tiene un bajo volumen de distribución, lo que se traduce por un bajo depósito en tejidos y por ello las bajas concentraciones de atomoxetina medidas en el saliva, cabello y sudor de los pacientes del estudio. Conclusiones Aunque éste es un estudio preliminar realizado con un número reducido de pacientes, los resultados obtenidos son útiles para asegurar que se pueden encontrar concentraciones de atomoxetina en la saliva y el sudor a la hora de su administración por vía oral. El cabello, como se ha demostrado con otros fármacos, nos es útil para demostrar la toma continuada de la atomoxetina, es decir la adherencia al tratamiento.

Introduction Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), is the most common neurobehavioral developmental disorder in childhood. The etiology is multi-factorial though hereditary factors carry a significant role. The diagnosis is clinical. Pharmacological treatment is crucial to the management. Methylphenidate and atomoxetine are the most commonly used medications. Atomoxetine is the first non psycho-stimulant medication approved for the treatment of ADHD. It is metabolized by cytochrome 450 2D6, that due to its genetic polymorphism, gives rise to two different populations: extensive metabolizers and poor metabolizers. To monitor the medication, generally plasma or urine (conventional tissue specimens) have been used. Plasma tissue specimen is the most used, but as the procedures is invasive, this method is usually rejected in pediatrics. There are limited studies published in relation to the monitoring of atomoxetine using plasma or urine. In 2003, Witcher et al. published the first pediatric study. There are many descriptions of non-conventional tissue specimens, though few are used in clinical practice. In 2012, our group published the first studies to monitor atomoxetine in oral fluid, hair and sweat. Patients and methods: Six patients with ADHD on treatment with atomoxetine were studied. Three of the six were taking concomitant medication. The concentrations of atomoxetine and its principal metabolites (4-hydroxy-atomoxetine and N-desmethyl-atomoxetine) in plasma, urine, oral fluid, hair and sweat were measured. The samples were analyzed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Results: Atomoxetine and its two metabolites were detected in plasma and urine, the concentrations of atomoxetine in plasma much higher than those of 4-hydroxy-atomoxetine and N-desmethyl-atomoxetine. In urine, the concentration of 4-hydroxy-atomoxetine was much higher than that of atomoxetine. In oral fluid, both atomoxetine and 4-hydroxy-atomoxetine were detected but not N-desmethyl-atomoxetine. The concentrations of atomoxetine were only slightly higher than those of 4-hydroxy-atomoxetine. Statistically significant correlations were observed in the concentrations of atomoxetine and 4-hydroxy-atomoxetine between the plasma and oral fluid samples. In hair, atomoxetine was detected in all segments of the hair studied and in the majority, 4-hydroxy-atomoxetine was also detected. N-desmethyl-atomoxetine was not detected. In sweat, only atomoxetine was detected but not its metabolites. The concomitant medication was studied in plasma, oral fluid and hair. Discussion: The study did not demonstrate a linear relationship between the administered dose and the concentrations of atomoxetine in oral fluid, hair and sweat. The concentrations of atomoxetine in the different tissues vary from one patient to another, despite taking the same daily dose. These fluctuations may be explained by the interindividual differences in the metabolism, including those due to the genetic polymorphism of cytochrome 450 2D6. Patients taking concomitant medication metabolized by the same isoenzymes can also explain the fluctuations. Atomoxetine is strongly binds to plasma proteins and has a low volume of distribution, resulting in low deposits in tissues, and therefore low concentrations were measured in oral fluid, hair and sweat in the study. Conclusions Although this is an preliminary study with a reduced number of patients, the results are useful to ensure that it can detect concentrations of atomoxetine in oral fluid and sweat after only one hour of its administration. Hair, which has already been demonstrated with other drugs, is useful to demonstrate continuos intake, i.e. treatment adherence.