Avances en la profilaxis antifúngica primaria en la fase precoz del trasplante alogénico

Abstract

En el trasplante alogénico (alo-TPH), las infecciones fúngicas invasivas (IFI) siguen teniendo un gran impacto sobre la morbi-mortalidad. La profilaxis primaria, es la única estrategia farmacológica de manejo de las infecciones fúngicas que ha demostrado disminuir la mortalidad global y la mortalidad relacionada con la IFI en el alo-TPH y en base a una revisión sistemática y metaanálisis de 64 estudios randomizados [Robenshtok E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5471-5489], debe administrarse profilaxis antifúngica a todos los pacientes alotrasplantados. Posaconazol es el único antifúngico recomendado con máxima evidencia por las guías internacionales [National Comprehensive Cancer Network (http://nccn.org), ECIL 3-2009 Update (Maertens J et al. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 709-718), Infectious Diseases Society of America (Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60)] como profilaxis primaria para los pacientes con neutropenia prolongada tras quimioterapia para leucemia aguda mieloide y síndrome mielodisplásico y para los pacientes alotrasplantados con enfermedad injerto contra huésped (EICH); sin embargo, el potencial beneficio de Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH sin EICH no había sido analizado. En la presente tesis se presentan los primeros datos de eficacia clínica, seguridad e interacciones medicamentosas de la profilaxis antifúngica primaria con Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH. En el primer manuscrito se recoge un estudio observacional, monocéntrico, prospectivo y retrospectivo para evaluar la eficacia clínica y seguridad de la profilaxis antifúngica primaria con Posaconazol versus Itraconazol en la fase precoz del alo-TPH. La principal conclusión del estudio es que la profilaxis con Posaconazol reduce la incidencia de IFI (0% vs 12.5%, p=0.04) y se asocia a una mejor supervivencia global (91 vs 63%; p=0.011) y libre de infección fúngica (91 vs 56%; p=0.003) en la fase precoz del alo-TPH en comparación con Itraconazol. En el segundo manuscrito, se presenta un estudio que analiza el impacto de Posaconazol sobre el manejo de Ciclosporina A (CsA) en el post alo-TPH inmediato. Los resultados confirman que Posaconazol aumenta los niveles de CsA en sangre (p=0.011). Sin embargo, a pesar de que el aumento de los niveles ya es significativo desde la primera semana de tratamiento combinado (desde 225.8ng/ml a día 0 hasta 293.1ng/ml a día 7; p=0.028), no es necesario reducir la dosis de CsA antes de iniciar Posaconazol (p=0.857), sino hasta pasadas las dos semanas del tratamiento combinado (p<0.001). Por ello, nuestra recomendación es que la dosis de CsA no debe disminuirse al inicio del tratamiento combinado con Posaconazol, sino que debe ajustarse en función de la monitorización de sus niveles y de la toxicidad. En el post trasplante inmediato, esta estrategia demostró ser eficaz y segura. Finalmente, en el anexo 1 y como parte no fundamental de la tesis se presentan datos de coste-efectividad de la profilaxis antifúngica con Posaconazol frente a Itraconazol en la fase precoz del alo-TPH. La población a estudio y los datos clínicos y de seguridad se obtuvieron del estudio clínico presentado en el primer manuscrito y del estudio se concluye que el uso de Posaconazol en la fase precoz del alo-TPH es coste-efectivo, comparado con Itraconazol.

Invasive fungal infections (IFI) are recognized as the leading infectious cause of mortality in allogeneic blood and marrow transplant (allo-BMT) recipients. As a general antifungal strategy, primary prophylaxis reduces all-cause mortality and IFI-related mortality in allo-BMT, and should be used for all allo-BMT recipients according to a systematic review and meta-analysis of 64 randomized controlled trials [Robenshtok E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5471-5489]. Posaconazole is the only antifungal drug recommended with the maximum evidence by international guidelines [National Comprehensive Cancer Network (http://nccn.org), ECIL 3-2009 Update (Maertens et al. Bone Marrow Transplant. 2011; 46: 709-718), Infectious Diseases Society of America (Walsh TJ et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60)] as primary antifungal prophylaxis in prolonged neutropenia after intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia or myelodisplastic syndrome and allo-BMT recipients with graft-versus-host disease (GVHD). However, we had no data on whether this experience would translate onto the use of posaconazole for antifungal prophylaxis in the early phase of allo-BMT in the absence of GVHD. In this thesis, we present the first studies analysing clinical efficacy, safety and drug interactions of primary antifungal prophylaxis with posaconazole in the early phase of allo-BMT. In the first article, we present an observational single-centre prospective and retrospective study analysing clinical efficacy and safety of primary antifungal prophylaxis with posaconazole versus itraconazole in the early phase of allo-BMT. The main conclusion of the study was that antifungal prophylaxis with posaconazole, as compared with itraconazole, may reduce the incidence of IFI (0% vs 12.5%, p=0.04) and improve fungal-free survival (91 vs 56%; p=0.003) and overall survival (91 vs 63%; p=0.011) in allo-BMT recipients. In the second article, we present an analysis of the impact of posaconazole prophylaxis on Cyclosporine A (CsA) management in the early post allo-BMT period. Our results confirm that posaconazole increases CsA blood-levels in allo-BMT recipients (p=0.011). However, despite a significant effect can already be detected within the first week of combined treatment (from 225.8ng/ml at day 0 up to 293.1ng/ml at day 7; p=0.028), the CsA dose-reduction is not required before starting posaconazole (p=0.857), but until more than two weeks after combined treatment (p<0.001). Therefore, our recommendation would be to maintain CsA at initiation of combined treatment with posaconazole and to subsequently adjust CsA-dose based on individualized patient results from a close monitorization of blood-levels and clinical toxicity. In our study, such strategy has shown to be safe and effective in the early phase of allo-BMT. Finally, as an annex and a non-essential part of the thesis, we present data on cost-effectiveness of antifungal prophylaxis with posaconazole versus itraconazole in the early phase of allo-BMT. Clinical and safety data were obtained from the clinical study presented in the first article and our data suggest that antifungal prophylaxis with posaconazole during the early phase of allo-BMT is cost-effective compared to itraconazole.