Modulation of central and peripheral molecular clocks by proanthocyanidins

Abstract

Els ritmes circadians permeten als organismes anticipar-se als canvis mediambientals i adaptar el metabolisme al patró d’alimentació i la disponibilitat d’aliments. De fet, les alteracions del ritme circadià provoquen trastorns del metabolisme com la síndrome metabòlica. Els ritmes circadians es mantenen pel rellotge central que es troba a l’ hipotàlem, tot i que els teixits perifèrics també presenten oscil•ladors circadians . Des d’un punt de vista molecular, el sistema circadià està constituït per gens rellotge que interacciones entre si, formant un cicle de regulació. La senyal més important per sincronizar aquest cicle amb l’exterior, és la llum. No obstant, hi ha altres senyals externes, com els cicle d’alimentació-dejuni i alguns components dels aliments, que també poden actuar sincronitzant el rellotge molecular. Les proantocianidines, que són una subclasse de flavonoides, indueixen una amplia gama d’efectes beneficiosos per la salut, millorant totes les patologies de la síndrome metabòlica. Per lo tant, l’objectiu principal d’aquesta tesi va ser avaluar la capacitat de les proantocianidines per modular el rellotge molecular a nivell central i perifèric, sota condicions estàndard o alterades. Els resultats demostren que les proantocianidines modulen els ritmes de expressió dels gens rellotge al llarg de les 24 hores, tant a nivell central con perifèric, tot i que els seus efectes depenen de si el tractament amb proantocianidines ha set durant la fase de llum o la fase de foscor. A més, els efectes sobre el sistema estan associats a canvis de la fluctuació ciracadiana d’alguns metabòlits importants en plasma, o dels nivells de NAD en el fetge. En conjunt, aquests resultats suggereixen que les proantocianidines podrien promoure els seus efectes beneficiosos sobre el metabolisme a través de la seva interacció amb el sistema circadià.

Circadian rhythms allow organisms to anticipate environmental changes and to adapt the metabolism to feeding regime and food availability. In fact, alterations of circadian rhythm induce metabolic disturbances, such as metabolic syndrome. Circadian rhythms are maintained by a central clock in the hypothalamus, but circadian clocks are also present in peripheral tissues. At molecular level, the clock system is composed by feedback loops of core-clock and clock-controlled genes. The most important synchronizer of the clock system is light, but other external cues, such as fasting-feeding time or food components, also act as synchronizers. Proanthocyanidins, a flavonoid sub-class, are reported to have a vast range of beneficial effects improving all the components of the metabolic syndrome. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the capacity of proanthocyanidins to modulate the central and peripheral molecular clocks under standard or disrupted conditions. Results show that proanthocyanidins modulate the 24-h rhythm expression of clock-core and clock-controlled gens in the central and peripheral clocks. However, the time of proanthocyanidin administration, in the light or dark phase, determine the precise effect on the molecular clock. The modulation of the clock system is associated with variations of the circadian fluctuation of some important metabolites in plasma or NAD levels in liver. Overall these results suggest that proanthocyanidins could mediate their beneficial metabolic effects through their interaction with the clock machinery.

Los ritmos circadianos permiten a los organismos anticiparse a los cambios medioambientales y adaptar el metabolismo al patrón de alimentación y la disponibilidad de alimentos. De hecho, alteraciones del ritmo circadiano provocan trastornos del metabolismo como el síndrome metabólico. Los ritmos circadianos se mantienen por la acción del reloj central ubicado en el hipotálamo, aunque la mayoría de tejidos periféricos también disponen de reloj molecular. Desde un punto de vista molecular, el sistema circadiano está compuesto por genes “reloj” que interaccionan entre sí, formando un bucle de regulación. La señal externa más importante que sincroniza el sistema circadiano con el exterior es la luz, pero los ciclos de alimentación y ayunas, así como algunos componentes de los alimentos también actúan como señales externas sincronizadoras del reloj molecular. Las proantocianidinas, que son una subclase de los flavanoides, ejercen una amplia gama de efectos beneficiosos sobre la salud, mejorando todas las patologías del síndrome metabólico. Por lo tanto, el objetivo de la presente tesis fue evaluar la capacidad de las proantocianidinas para modular el reloj molecular a nivel central y periférico, bajo situaciones estándar o alteradas. Los resultados muestran que las proantocianidinas modulan el ritmo de expresión de los genes reloj a lo largo de las 24 horas, tanto a nivel central como periférico, aunque sus efectos dependen de si el tratamiento con proantocianidinas se ha realizado durante la fase de luz o la fase de oscuridad. Además, los efectos sobre el sistema circadiano están asociados a modificaciones en la fluctuación circadiana de algunos metabolitos importantes en plasma, o de los niveles de NAD en el hígado. En conjunto, estos resultados sugieren que las proantocianidinas podrían mediar sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo a través de su interacción con el reloj molecular.