The hemostatic system in canine neurology: study of the fibrinolytic activity in cerebrospinal fluid in neurological disorders and evaluation of tissue factor expression, fibrin/fibrinogen deposition and fibrinolysis in canine gliomas

Abstract

La neurología es una de las especialidades veterinarias que más ha evolucionado en los últimos años. Los avances médicos junto a la demanda de la sociedad para diagnosticar y tratar enfermedades neurológicas en perros han contribuido a una mayor compresión de la fisiopatología de estas enfermedades. Aún así, la etiología de ciertas enfermedades sigue siendo desconocida, lo que limita el diagnóstico y tratamiento en muchos casos. La necesidad de nuevas líneas de investigación es clara. Estudios en medicina humana han demostrado la relación existente entre el sistema hemostático y la respuesta inflamatoria, así como la influencia que ejercen los componentes de dicho sistema en la biología tumoral. Ni la posible relación del sistema hemostático con los tumores cerebrales ni la actividad fibrinolítica intratecal han sido estudiados en la especie canina. Los D-dímeros son productos de degradación de la fibrina entrelazada y su presencia es específica de la activación de la cascada de la coagulación. Estudios en humanos y en animales han demostrado que la actividad fibrinolítica local puede medirse mediante la determinación de la concentración de D-dímeros en diferentes fluidos corporales. Esta tesis doctoral ha confirmado que existe activación de la actividad fibrinolítica intratecal en algunas enfermedades neurológicas de los perros y que ésta es independiente de la actividad fibrinolítica sistémica. El incremento significativo de las concentraciones de D-dímeros en el líquido cefalorraquídeo de perros con meningitis-arteritis que responde a cortisona sugiere que la concentración de D-dímeros puede considerarse un biomarcador para dicha enfermedad. Esta tesis doctoral aborda la relación entre el sistema hemostático y el glioma canino y demuestra que el factor tisular, el iniciador de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, se sintetiza en gliomas caninos. Además, demuestra la activación intratumoral de los sistemas de la coagulación y de la fibrinólisis. En conclusión, los resultados de esta tesis doctoral confirman que el sistema hemostático está involucrado en la fisiopatología de algunas enfermedades del sistema nervioso central canino y establece la necesidad de nuevas líneas de investigación, especialmente en enfermedades inflamatorias y neoplásicas del sistema nervioso central de los perros.

Veterinary neurology is one of the most evolving areas in veterinary medicine. Recent medical advances and the greater demand from society to face neurological disorders in veterinary patients have contributed to a better understanding of the underlying mechanisms of neurological diseases in pets. Despite this, the etiologic origin of some diseases still remains obscure, and diagnostic and therapeutic approaches are limited in some cases, so research is needed to solve these problems. Studies in human beings have demonstrated the relationship between the hemostatic system and the inflammatory response as well as the influence of hemostatic system molecules in cancer biology. Neither the activation of the hemostatic system as part of canine brain tumor pathophysiology, nor the intrathecal fibrinolytic activity in dogs with neurologic disorders had been previously studied. D-dimers are specific cross-linked fibrin degradation products and their presence confirms previous coagulation system activation. Previous studies in human beings and animals demonstrated that local fibrinolytic activity can be measured by means of D-dimer concentrations in different biological fluids. In this direction, this PhD thesis confirmed that intrathecal fibrinolytic activity is activated in some canine neurologic disorders, independently of systemic fibrinolytic activity. A significant rise in cerebrospinal fluid D-dimer concentration occurs in dogs with steroid responsive meningitis-arteritis, suggesting that CSF D-dimer concentrations might be potential diagnostic markers of this disease. This PhD thesis also addressed the relationship between the hemostatic system and canine glioma biology and demonstrated that canine gliomas overexpress tissue factor, the extrinsic pathway activator of the coagulation cascade, and that there is intratumoral activation of the coagulation and fibrinolytic systems. In conclusion, the results of this PhD thesis confirm that the hemostatic system is involved in the pathophysiology of some canine central nervous system diseases and provide a new perspective to perform further research, especially on inflammatory and neoplastic disorders of the canine central nervous system.