Associació de diferents biomarcadors en pacients amb insuficiència cardíaca controlats a una Unitat d’Insuficiència Cardíaca Multidisciplinària

Abstract

La insuficiència cardíaca (IC) constitueix un problema de primera magnitud als països desenvolupats per la seva alta prevalença, morbi-mortalitat i impacte socio-econòmic. Estimar el risc individual dels pacients amb IC segueix sent un repte per l’heterogeneïtat del seu curs clínic que es veu modulat per múltiples factors i les imprecisions dels facultatius en les prediccions de risc. L’estratificació del pronòstic és important ja que condiciona el tractament i seguiment. La tesi doctoral sorgeix de la necessitat de millorar l’estratificació pronòstica en pacients amb insuficiència cardíaca crònica controlats a una Unitat d’Insuficiència Cardíaca Multidisciplinària, tot incorporant l’ús de biomarcadors (substàncies circulants en sang perifèrica) de diferents processos fisiopatològics. Els resultats de la investigació es presenten en forma de compendi de 6 articles fonamentals i 2 no fonamentals però que formen part de la mateixa línia d’investigació. Utilitzant metodologia estadística rigorosa i sobre un model de variables clíniques pronòstiques establertes, s’ha valorat el valor complementari de diferents biomarcadors en una població amb IC crònica. El primer objectiu va ser valorar el valor de biomarcadors emergents. L’ST2 (marcador de fibrosi) i troponina T d’alta sensibilitat (hs-cTnT) (marcador de lesió miocardíaca) per separat i en combinació, presentaren valor pronòstic additiu sobre els pèptids natriurètics (NT-proBNP). El model amb l’ST2 i la hs-cTnT ofereix una precisió pronòstica igual o lleugerament superior al d’un model amb tres biomarcadors incloent l’NT-pro-BNP (estratègia multimarcador). Això suggereix que potser no és tan important afegir múltiples biomarcadors, sinó identificar les combinacions amb millor rendiment. El segon objectiu fou compara entre si marcadors d’un mateix mecanismes biològic de la IC, per tal d’ estimar quins ofereixen la millor precisió pronòstica. Es van analitzar dos marcadors de lesió miocardíaca (hs-cTnT i la troponina I amb sensibilitat contemporània [sc-cTnI]), dos marcadors de fibrosi (ST2 i galectina-3) i dos de funció renal (cistatina-C i filtrat glomerular estimat). Així, s’obtingueren millors resultats amb la hs-cTnT, tot i que los dues troponines foren predictives de mortalitat. Tant l’ST2 com la galectina-3 es van associar a un augment de mortalitat global, però només l’ST2 es va associar a la mortalitat de causa cardiovascular i va aportar valor complementari sobre els factors de risc establerts. La cistatina-C i el filtrat glomerular renal estimat per Cockroft-Gault van mostrar un rendiment pronòstic similar, i quan es van associar, la cistatina només fa afegir capacitat predictiva al subgrup de pacients amb insuficiència renal moderada. La relació entre la funció renal i alguns dels nous biomarcadors no és ben coneguda, pel es va explorar el comportament de l’ST2 en pacients amb insuficiència renal. La capacitat pronòstica de l’ST2 no es va veure afectada per la funció renal i inclús va estratificar millor en el subgrup amb insuficiència renal. Finalment, s’elaborà una calculadora de risc de mortalitat accessible online (www.bcnbiohfcalculator.cat), innovadora en quant que incorpora tres biomarcadors (ST2, hs-cTnT, NT-proBNP) que milloren significativament la precisió pronòstica de les variables clíniques i aporta l’estimació de risc de mort a 1,2 i 3 anys i l’esperança de vida. Els resultats esmentats aporten informació nova en el camp dels biomarcadors i potencialment aplicable a la pràctica clínica que podria contribuir a millorar l’estratificació pronòstica individual dels pacients amb IC crònica.

Heart failure (HF) is a major health problem due to its high prevalence, morbidity and mortality and its rising healthcare costs. One of the challenges of treating heart failure is predicting disease severity. There is a great heterogeneity in the course of illness as it may be influenced bay many factors. Estimating prognosis is important as it determines the appropriate treatment and follow-up. This thesis arises from the need to improve prognostic stratification in patients with chronic HF followed up at a Heart Failure Clinic and incorporates the use of biomarkers (circulating substances in peripheral blood) reflecting different pathophysiological mechanisms of HF. The results are presented as a collection of six fundamental articles and 2 non-fundamental articles, which follow the same investigation line. Using robust statistical methodology and on top of a comprehensive model of established prognostic clinical variables we assessed the complementary value of biomarkers in risk stratification in a population with chronic IC. The first objective was to evaluate the role of emerging biomarkers. The addition of ST2 (fibrosis marker) and high-sensitivity troponin T (hs-ctnT), a marker of cardiac injury, separately and combined to a clinical model improved risk stratification, and this improvement was additive to natriuretic peptides (NT-proBNP). However, the model with ST2 and hs-cTnT (mulimarker strategy) provided prognostic accuracy equal or slightly higher than a model with three biomarkers (NT-pro-BNP), which suggests that the combination of an increasing number of biomarkers does not necessarily improve risk stratification. The second objective was to evaluate how two markers of the same biological mechanism of HF compare in terms of prognostic accuracy. For this purpose two markers of myocardial injury (hs-cTnT and sc-cTnI), two markers of fibrosis (ST2 and galectin-3) and two markers of renal function (estimated glomerular filtration rate with the Cockroft-Gault formula and cystatin-C) were assessed. Both troponins predicted mortality but hs-cTnT showed better measures of performance. ST2 and galectin-3 were both associated with increased overall mortality, but only ST2 was associated with cardiovascular mortality and provided additional value to established risk factors. Cystatin-C and estimated glomerular filtration rate showed similar long-term predictive value. When analysed in combination Cystatin-C seemed to offer improved prognostication in HF patients with moderate renal dysfunction. Thirdly, due to the scare information regarding renal function and emerging biomarkers, we explored the performance of ST2 in patients with heart and renal failure. The prognostic capacity of ST2 was not affected by renal function and performed even better in the subgroup of patients with renal failure. Finally, we developed a new mortality HF risk-calculator that incorporates three biomarkers (ST2, hs-cTnT and NT-proBNP), which significantly improved prognostic accuracy. It provides individual prediction of death at 1, 2 and 3 years and life expectancy and its available online (www.bcnbiohfcalculator.cat). The above results provide new information in the field of biomarkers and offer a new prognostic tool, which can be used in clinical practice to assist physicians to improve the prognostic stratification of individual patients with chronic IC.