Infección por el virus de epstein barr en pacientes pediátricos y adultos afectos de linfoma de hodgkin: estudio epidemiológico y alteraciones asociadas del ciclo celular y la apoptosis

Abstract

Introducción El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) es un proceso neoplásico de características clínicas, epidemiológicas y biológicas únicas. Numerosos estudios epidemiológicos han analizado las características de la enfermedad, mostrando su diferente comportamiento en niños y en adultos, así como en función de factores y condiciones socioeconómicas. Hay muchas pruebas que demuestran importantes disregulaciones a nivel del ciclo celular y de la apoptosis, y apuntan a que el virus de Epstein Barr (VEB) desempeña un papel fundamental en la patogenia del LHc. Existen escasos trabajos que analicen las alteraciones de las proteínas del ciclo celular y de la apoptosis en función de la edad de los pacientes y de la presencia del VEB. Objetivo Estudiar la epidemiologia del LHc en nuestra población y la expresión de las proteínas de ciclo celular y de la apoptosis, correlacionándolo con la edad de los pacientes y con el estatus del VEB. Pacientes y métodos Estudiamos una muestra de 94 pacientes afectos de LHc divididos en tres grupos de edad. Se recogieron diferentes variables epidemiológicas. Se analizó la presencia del VEB mediante técnicas inmunohistoquímicas (latent membrane protein 1, LMP1), técnicas de hibridación in situ (EBV-encoded RNA, EBER) y técnicas de reacción de polimerasa en cadena (PCR) para detección de ADN del VEB, y se evaluó la concordancia de estas técnicas. Se analizó la expresión de ciclina A, ciclina B, ciclina D1, ciclina E, p16, p21, p27, p53, bcl-2, bcl-xl y bax mediante tissue microarray (TMA) Resultados El VEB está presente en las células Hodgkin y Reed Sternberg (HRS) en el 47% de los casos, y de forma especialmente importante en pacientes menores de 10 años y en mayores de 60 años. Las técnicas inmunohistoquímicas y de hibridación in situ para la determinación de la infección latente por el VEB presentan una elevada concordancia. Las células HRS presentan múltiples disregulaciones de las proteínas del ciclo celular y de la apoptosis que se caracterizan por sobreexpresión de ciclina E, ciclina A y p16 y subexpresión de p27, p53 y bcl-2. Existen patrones inmunohistoquímicos de expresión que son característicos y específicos de cada grupo de edad. Asimismo, la presencia del VEB se asocia con la expresión de un patrón de proteínas determinado y tiene un efecto modulador de las relaciones entre las proteínas inductoras del ciclo celular y de sus inhibidores. Las variables que se asocian con mayor supervivencia en nuestro grupo de pacientes son la edad entre 0 y 20 años y la positividad del VEB, y, en cambio, se observa una tendencia a disminución de la supervivencia en relación con la sobreexpresión de ciclina D1 y de bcl-xl. Conclusión Las células HRS del LHc presentan importantes alteraciones a nivel de ciclo celular y de la apoptosis que son diferentes en función de la edad y de la presencia del VEB. Estos datos apoyan que pueda tratarse de entidades biológicamente distintas.

Context Classical Hodgkin lymphoma (cHL) is a malignant tumour with clinical, epidemiological and biological unique properties. Many studies characterized the behaviour of the disease, showing differences between children and adults, and also depending on socioeconomic factors. Substantial evidence that Hodgkin and Reed Sternberg (HRS) cells have defects in cell cycle and apoptosis regulation. Furthermore, the Epstein Barr virus (EBV) has shown to play a pathogenetic role in cHL. Published data studying the relationship between alterations in cell cycle and apoptosis depending on age and EBV status are limited. Aims This study aimed to investigate the epidemiology of cHL in our population and the expression of cell cycle and apoptosis proteins, correlating with the age and the status of VEB. Patients and methods We studied 94 cHL cases divided into three age groups. Epidemiological aspects were recorded. The presence of the EBV was analysed in the biopsies samples by immunohistoquimical, in situ hybridation and polymerase chain reaction (PCR) techniques. The concordance of these techniques was evaluated. We analysed the expression of cyclin A, cyclin B, cyclin D1, cyclin E, p16, p21, p27, p53, bcl-2, bcl-xl and bax by tissue microarray (TMA). Results EBV was present in HRS cells in 47% of the cases, especially in patients under 10 and over 60 years old. Determination of EBV by LMP1 (latent membrane protein 1) and EBER (EBV-encoded RNA) showed high concordance. Multiple alterations were observed in cell cycle and apoptosis proteins distinguished by overexpression of cyclin E, cyclin A and p16 and underexpression of p27, p53 and bcl-2. The results revealed specific immunohistochemical profile in each group of age. The presence of EBV was also associated with a characteristic expression profile and had a modulator effect on the relations of inductors and inhibitors of the cell cycle. EBV presence and age between 0 and 20 years old were associated with favourable survival. Overexpression of cyclin D1 and bcl-xl was associated with poorer survival. Conclusion This study demonstrates that HRS cells show significant alterations in cell cycle and apoptosis that differs depending on age and EBV status. This data would suggest that these are biologically distinct disease entities.