Análisis de la expresión de PD-L1 en una serie de pacientes con mesotelioma pleural maligno

Abstract

Introducción El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor que se caracteriza por su mal pronóstico y escasa respuesta al tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 meses. Se ha relacionado el asbesto como principal causante de esta enfermedad aunque recientemente se apunta a que los factores genéticos pueden tener importancia en el desarrollo del mesotelioma. Numerosos estudios han demostrado que el mesotelioma es un tumor inmunogénico, que induce reconocimiento inmune, infiltración de células inmunes y muerte mediada por inmunidad. La vía del PD1-PD-L1 es responsable de controlar la muerte celular , el daño tisular y mantener la tolerancia periférica. Estudios recientes que evalúan esta vía en cáncer de pulmón, renal y melanoma entre otros han encontrado que está activada en aproximadamente un 50% de los pacientes. Nosotros analizamos el papel de la vía de PD-L1 en el MPM. Material y métodos Analizamos 119 pacientes diagnosticados de MPM entre el periodo 2000-2014 con material archivado en el servicio de anatomía patológica del Hospital Unuversitario Vall de H´ebron y el Hospital Universitario 12 de Octubre. Se recogió la información de los pacientes y seleccionamos los casos que disponían de al menos dos laminillas no teñidas para hacer el estudio de inmunohistoquímica. Utilizamos el anticuerpo E1L3N™para realizar la tinción de PD-L1y el resultado lo consideramos positivo si teñían más del 1% de las células en cualquier localización (membrana celular, infiltrado inflamatorio y citoplasma). Los datos de supervivencia se analizaron por medio de las curvas de Kaplan Meier. Resultados Características de los 119 pacientes: edad media 69 años (rango 42-90), la mayoría eran hombres (71.4%), fumadores (51%), referían contacto con el amianto (44.5%), tenían el subtipo epitelioide (65%) y presentaban buen estado general con ECOG 1 el 64.8% de pacientes. Se disponía de material suficiente para realizar el análisis de inmunohistoquimica en 77 pacientes y encontramos que PD-L1 es positivo en 16 pacientes (20.7%).Respecto a la intensidad de la tinción 9 pacientes presentaban una intensidad leve, 4 pacientes moderada y 3 intensa. La supervivencia global de todos los pacientes fue de 9.8 meses. Los pacientes con histología epitelioide presentaban significativamente mejor pronóstico (16.8 meses frente a 5.2 meses los bifásicos y 0.8 meses los sarcomatoides, p<0.001). Cuando analizamos los pacientes evaluados para PD-L1 encontramos que su expresión es más frecuente en los tumores no epitelioides (p=0.033). En nuestra serie PD-L1 es un factor pronóstico desfavorable. Los pacientes PD-L1 positivo tenían una mediana de supervivencia de 4.7 meses frente a 16.3 los pacientes los PD-L1 negativos, (p=0.012). En el análisis multivariado el valor pronóstico desfavorable de PD-L1 se mantiene independiente del subtipo histológico (p=0.021). Conclusiones En nuestra serie encontramos que PD-L1 se expresa en el 20% de los pacientes con MPM medido por inmunohistoquímica. La presencia de PD-L1 en el tumor es un factor pronóstico desfavorable significativo e independiente de la histología.

Introduction Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare tumor with poor prognosis and low response to treatment, with a median survival of 12 months. Asbestos has been linked as one of the main causes of the disease but recently genetics factors has been suggested play a role in MPM. Several studies have shown that MPM is an immunologic tumor that induces immune recognition, immune cells infiltration and death mediated by immunity. PD1-PD-L1 pathway is responsible to control cell death, tissue damage and to keep peripheral tolerance. Recent studies analyzing this pathway in lung cancer, renal cancer and melanoma and other cancer have shown that is activated in more than 50% of patients. We analyzed the role of PD-L1 in MPM. Material and methods We studied 119 patients diagnosed of MPM between 2000 and 2014 with archival material in pathologic department of Vall d´Hebron University Hospital and 12 October University Hospital. The clinical information was recorded and we selected cases with at least 3 unstained slides for the immunohistoquemical analysis. We use the antibody E1L3N™ for the PD-L1 staining and the result was considered positive if more than 1% of tumor cells were stained in any localization (membrane, cytoplasm and inflammatory infiltrate). Kaplan Meier curves were used for survival analysis. Results Patients characteristics: median age 69 years (range 42-90), the majority of patients were males (71.4%), smokers (51%), had previous asbestos exposure (44.5%), epithelial subtype (65%) and had ECOG 1 64.8% of patients. Archival samples with sufficient quality to perform the immunhistoquemical analysis were available in 77 patients and we found PD-L1 positive in 16 patients (20.7%). In relation to the intensity of the staining 9 patients had low intensity, 4 patients moderate and 3 patients strong intensity. The overall survival of all the patients was 9.8 months. Patients with epitheial histology had significant better prognosis (16.8 months versus 5.2 months biphasic and 0.8 months sarcomatoid, p<0.001). When we analyzed patients evaluated for PD-L1 we found that the expression is more frequent in no epithelial tumor (p=0.03). In our series PD-L1 is an unfavorable prognostic factor .PD-L1 positive patients had median survival of 4.7 months versus 16.3 months PD-L1 negative patients (p=0.012). In the multivariate analysis the unfavorable prognostic of PD-L1 was independent of the histological subtype (p=0.021). Conclusions In our series we found that PD-L1 is expressed in 20% of MPM patients assessed by inmunhistochemistry. PD-L1 is an unfavorable prognostic factor independent of the histology