Estudis mecanístics i metodològics de processos d’autocatàlisi i organocatàlisi asimètriques

Abstract

En el context del camp de l’organocatàlisi, per una banda, de l’estudi de mecanismes de reaccions orgàniques, per l’altra, i de l’estudi de l’emergència de la quiralitat, s’han estudiat els següents temes:

S’ha desenvolupat una metodologia per a l’addició enantioselectiva i organocatalítica de Michael d’oxazolones a maleïmides que proporciona accés a compostos amb possible interès biològic, amb dos centres estereogènics (un d’ells quaternari). La reacció empra com a catalitzador una base de Brønsted quiral comercial, derivada de la quinidina, i proporciona, en el cas d’un substituent fenil al carboni 4 de l’oxazolona, 47-80% rendiment com a un únic regioisòmer, relacions diastereomèriques des d’un 2:1 a un únic diastereòmer i 52-95% ee. En emprar un substituent alquil a l’oxazolona els resultats són similars però s’obté una mescla de regioisòmers.

S’han estudiat els efectes cooperatius de la mescla arginina–àcid glutàmic com a catalitzador en la reacció aldòlica entre la ciclohexanona i el 4-nitrobenzaldehid. S’ha observat que la capacitat de cooperació és molt sensible a les condicions de reacció. En condicions de cooperació, la mescla d’aminoàcids proporciona millors selectivitats que els components per separat, tot i que també s’obté un elevat percentatge de producte d’eliminació. S’ha determinat que l’arginina és l’aminoàcid que actua com a catalitzador i s’han observat indicis d’un possible mecanisme autoinductiu. A més, s’ha estudiat la interacció entre la prolina i el guanidini de l’arginina protegida.

S’ha investigat el mecanisme de la reacció entre un aldehid a,ß-insaturat i un nitroalquè en catàlisi per dienamina. S’ha caracteritzat un intermedi del cicle catalític que és propi d’un camí de reacció diferent al que havien proposat els autors que van desenvolupar la reacció. S’ha observat una clara diferència en les reaccions que empren catalitzadors basats en repulsions estèriques i aquells que tenen una posició nucleòfila lliure, i s’han estudiat els equilibris entre reactius, intermedis i el producte. D’acord amb els resultats obtinguts s’ha proposat un nou mecanisme de la reacció segons els dos tipus de catalitzador estudiats.

S’ha examinat el trencament espontani de la simetria en la reacció aldòlica entre l’acetona i el 4-nitrobenzaldehid en absència d’un catalitzador extern. S’ha comprovat el fenomen i s’ha determinat que aquest té lloc en els primers instants del procés. S’ha aïllat una espècie del cru de reacció provinent d’una segona reacció aldòlica i se n’ha estudiat la possible relació amb el trencament espontani de la simetria. A més, s’ha proposat un nou model de xarxa de reaccions que condueix a un trencament espontani de la simetria sota control cinètic i posteriorment a un sistema racèmic.

S’ha investigat la reacció autocatalítica asimètrica de Mannich entre cetones i imines derivades del glioxilat. En el cas d’utilitzar acetona, s’ha aconseguit preparar un mímic del producte de reacció però aquest no va presentar activitat catalítica. En utilitzar hidroxiacetona, s’ha observat que la reacció és favorable en un medi àcid però que és inhibida per bases, i s’ha descobert que el diastereòmer minoritari (anti) que s’obté en la mescla dels productes de reacció és millor catalitzador que el diastereòmer més abundant (sin), utilitzant RMN i microcalorimetria. A més, s’ha arribat a la conclusió que aquest és un procés no enantioselectiu. S’ha desenvolupat una variació d’un mètode ja existent per a la preparació més efectiva organocatalítica, diastereoselectiva i enantioselectiva dels adductes de Mannich anti. Finalment, s’ha proposat un mecanisme per a la reacció de Mannich autocatalítica en les reaccions d’hidroxiacetona.

S’ha observat que la reacció de Morita–Baylis–Hillman entre la 2-ciclohexenona i el 1-metil-2-imidazolecarbaldehid té lloc sense utilitzar catalitzadors externs. A més, també s’ha observat el producte de reacció aldòlica. S’ha monitoritzat la reacció per RMN i espectrometria de masses tàndem, però no s’ha aconseguit determinar si es tracta d’un procés autocatalític, catalitzat pels reactius o bé un mecanisme competitiu on tenen lloc els dos processos.

In a context in the fields of organocatalysis, reaction mechanism studies and processes with emergence of chirality, the following studies have been made:

A new method for the enantioselective organocatalytic Michael addition of oxazolones to maleimides has been developed, using chiral Brønsted bases derived from quinine as the catalyst. It allows the stereoselective synthesis of a-maleido-a-amino acids.

The cooperative effects from the mixture arginine–glutamic acid as catalysts in the aldol reaction between cyclohexanone and 4-nitrobenzaldehyde have been studied, concluding that higher stereoselectivities are obtained when both amino acids are used at the same time. The origin of the cooperation has been examined, as well as the interaction between the amino acids and the reagents and product. The mechanism of the organocatalytic conjugated formal [2 + 2] cycloaddition between nitroalkenes and enals under dienamine catalysis has been investigated by screening different types of aminocatalysts and studying catalytic species by NMR. Evidences pointing to a different reaction pathway from the established one have been found.

The spontaneous symmetry breaking in the aldol reaction between acetone and 4-nitrobenzaldehyde has been examined. We have seen that it occurs in the first reaction instances and a species that could be related to the process has been found. A new model for a reaction experiencing a spontaneous symmetry breaking has been proposed.

The autocatalytic Mannich reaction has been investigated. Mechanistic studies have been performed by monitoring the reaction. Different situation have been examined: while in some cases the reaction can be enantioselective, in other cases the process it is totally racemic. A Morita-Baylis-Hillman reaction between 2-cyclohexenone and 1-methyl-2-imidazolecarbaldehyde in the absence of an external catalyst has been developed. The reaction can be reagent-catalyzed or autocatalytic, and evidences pointing to both pathways have been found by monitoring the reaction crude both by NMR studies and by MS2 studies.