Biomarcadores de la inflamación en la diabetes mellitus tipo 2: Efecto del control glucémico y del fenotipo de las LDL

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares constituyen las complicaciones más prevalentes en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y son las que se asocian con mayor morbi-mortalidad. Los mecanismos responsables del desarrollo acelerado de arteriosclerosis en los pacientes con DM2 no se conocen con precisión, pero tanto la dislipemia aterogénica y la inflamación de bajo grado características de esta población, están implicados. La información sobre la relación del grado de control glucémico con las características cualitativas de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y alta densidad (HDL) es insuficiente y se desconoce el efecto que puede tener la optimización del control glucémico sobre las características cualitativas de las partículas de LDL y HDL y la distribución de la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) entre ambas. Igualmente, los estudios que tratan de determinar la correlación entre los parámetros inflamatorios y el control glucémico no son del todo concluyentes, y la información existente acerca del efecto que tiene la mejoría del control glucémico sobre los parámetros inflamatorios es también escasa. Así, nuestra hipótesis es que la intensificación del control glucémico aporta beneficios relacionados con la modificación de los parámetros inflamatorios y los cambios cualitativos en las lipoproteínas y de la distribución de Lp-PLA2, que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. Para ello se ha elaborado un estudio transversal de 122 pacientes con DM2 y mal control glucémico (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5%) y 54 individuos control, y un estudio longitudinal con un subgrupo de 42 pacientes con DM2, a los que se les ha optimizado con distintas estrategias terapéuticas y seguido durante 3 meses. Se ha realizado una caracterización clínica de los sujetos (edad, sexo, peso, índice de masa corporal, tiempo de evolución de la DM2, medicación previa, complicaciones crónicas), determinación del perfil lipídico (colesterol total, fracciones lipoproteicas de colesterol, tamaño de LDL, características cualitativas de LDL y HDL, triglicéridos, Apolipoproteína A-I, Apolipoproteína B, ácidos grasos libres) y de marcadores de inflamación sistémica (proteína C reactiva, interleucina-6, interleucina-8, proteína quimiotáctica de monocitos 1, factor transformante del crecimiento β1 (TGF-β1), adiponectina, leptina). Se han comparado estos aspectos entre los diferentes grupos estudiados y, además, se ha valorado el efecto que tiene la mejora del control glucémico (HbA1c) sobre sobre el perfil lipídico, los parámetros inflamatorios y las características cualitativas de las lipoproteínas. Los principales hallazgos de los trabajos desarrollados en esta tesis doctoral son: 1- Las pautas de insulina bolo-basal son factibles y permiten mejorar el control glucémico sin comprometer la seguridad y calidad de vida, en los pacientes con DM2 de larga evolución y mal control; 2- Los pacientes con DM2 tienen alteraciones en las características cualitativas y cuantitativas de las LDL y HDL y que muchas de ellas están relacionadas con el fenotipo B de las partículas LDL; 3- La mejoría del control glucémico promueve modificaciones menos aterogénicas en las partículas LDL y HDL; 4- Los marcadores inflamatorios se encuentran elevados en los sujetos DM2, sobretodo en aquellos con fenotipo B; 5- La optimización del control glucémico podría reducir los niveles de TGF-β1, en parte implicado en la patogenia de la nefropatía diabética. Por tanto, los sujetos con DM2, especialmente aquellos con fenotipo B de las LDL, tienen niveles elevados de marcadores inflamatorios y alteraciones cualitativas de las partículas LDL y HDL relacionadas con mayor aterogenicidad. La intensificación del control glucémico aportaría beneficios que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2.

Cardiovascular diseases are the most prevalent complications in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and are associated with increased morbidity and mortality. The mechanisms responsible for the accelerated development of atherosclerosis in patients with T2DM are not known with precision, but both atherogenic dyslipidemia and low-grade inflammation characteristics of this population, are involved. There is limited information on the relationship between the degree of glycemic control and quality characteristics of low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL) and also the effect that the optimization of glycemic control could have on the quality characteristics of LDL and HDL particles and distribution of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is unknown. Similarly, studies that attempt to determine the correlation between inflammatory parameters and glycemic control are not entirely conclusive, and information on the effect of improved glycemic control on inflammatory parameters is also scarce. Thus, our hypothesis is that the intensification of glycemic control provides benefits due to inflammatory parameters modification and qualitative changes in lipoproteins and distribution of Lp-PLA2, which could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM. We have developed a cross-sectional study of 122 patients with T2DM and poor glycemic control (glycosylated hemoglobin (HbA1c) > 8,5%) and 54 control subjects, and a longitudinal study with a subgroup of 42 patients, which were optimized with different therapeutic strategies and followed for 3 months. There has been a clinical characterization of the subjects (age, sex, weight, body mass index, duration of T2DM, previous medication, chronic complications), determination of the lipid profile (total cholesterol, lipoprotein cholesterol fractions, LDL size, qualitative characteristics of LDL and HDL, triglycerides, apolipoprotein AI, apolipoprotein B, free fatty acids) and inflammatory biomarkers (C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8, monocyte chemotactic protein 1, transforming growth factor β1 (TGF -β1), adiponectin, leptin). We compared these aspects between the different groups studied and we assessed the improvement of glycemic control (HbA1c) on the lipid profile, inflammatory parameters and qualitative characteristics of lipoproteins. The main findings of this thesis are: 1- Switching to basal-bolus insulin therapy is feasible, effective and safe in patients with long-standing T2DM and poor glycemic control, and does not impair their quality of life; 2- Patients with T2DM have alterations in the qualitative and quantitative characteristics of LDL and HDL and many of them are related to phenotype B of LDL particles; 3- Improvement of glycemic control promotes less atherogenic changes in LDL and HDL particles; 4- Inflammatory biomarkers are elevated in T2DM subjects, especially in those with phenotype B; 5- Optimization of glycemic control may reduce levels of TGF-β1 in part involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Thus, subjects with T2DM, especially those with LDL phenotype B, have elevated levels of inflammatory biomarkers and qualitative changes in LDL and HDL particles associated with increased atherogenicity. The intensification of glycemic control brings benefits that could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM.