Influencia de los lípidos de la dieta en la iniciación del cáncer de mama experimental: Ontogenia de las enzimas de detoxificación de xenobióticos. Metabolism ode carcinógeno y daño en el ADN

Abstract

El cáncer de mama es el más frecuente en las mujeres de todo el mundo. Además de los factores genéticos, epigenéticos y hormonales, existen evidencias epidemiológicas y experimentales de que los factores nutricionales y ambientales tienen un papel en la etiología y el desarrollo de esta enfermedad. Los lípidos de la dieta se han relacionado directamente con el cáncer, fundamentalmente, el de mama. El grupo de investigación ha contribuido al mejor conocimiento de los efectos y de los mecanismos de acción de las dietas hiperlipídicas de aceite de maíz, rico en ácidos grasos poliinsaturados, PUFA n-6, y el aceite de oliva virgen extra, rico en ácidos grasos monoinsaturados, MUFA n-9, y diversos compuestos bioactivos, en el cáncer de mama experimental, obteniendo un efecto estimulador y potencialmente protector, respectivamente. Estas dietas actuaron fundamentalmente sobre la etapa de la promoción de la carcinogénesis. El objetivo de este trabajo ha sido investigar si estos lípidos podían intervenir, además, sobre la iniciación mediante la modulación de la metabolización y/o detoxificación de los agentes iniciadores carcinogénicos, tanto a nivel hepático como de la propia glándula mamaria. Los resultados proceden de dos series experimentales diferentes, desarrolladas en el modelo experimental de cáncer de mama inducido en la rata con el hidrocarburo aromático policíclico 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA). En ambas se estudiaron las enzimas metabolizadoras de xenobióticos (XMEs) de la fase I: CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1, y de la fase II: GSTP1 y NQO1. En la primera serie se evaluó el efecto de los lípidos de la dieta sobre la expresión en hígado y glándula mamaria de las XMEs en edades clave del desarrollo (prepuberal, puberal y postpuberal/adulta). En la segunda, se estudiaron específicamente las horas inmediatamente posteriores a la administración del carcinógeno y se analizó el efecto de los lípidos de la dieta sobre el metabolismo hepático, la generación de compuestos reactivos y el daño genómico provocado en la glándula mamaria. Los resultados han mostrado que los lípidos de la dieta son capaces de modular la expresión de las XMEs en distintas etapas del desarrollo postnatal. Además, la dieta rica en PUFA n-6 incrementó la expresión de las enzimas de fase I, en edades previas a la administración del DMBA, y aumentó la actividad de los CYP1s en las horas inmediatamente posteriores (12 y 24 horas post inducción), al mismo tiempo que disminuyó la actividad enzimática de la fase II, principalmente de NQO1. El número de metabolitos reactivos generados en hígado y el daño genómico en la glándula en los animales alimentados con la dieta rica en aceite de maíz fue mayor que en los otros dos grupos. Por otro lado, la dieta rica en aceite de oliva virgen extra y la dieta control normolipídica presentaron una actividad de fase I y II mejor coordinada, presentando una menor producción de metabolitos reactivos y menor daño en el ADN en la glándula mamaria. La concordancia de estos resultados con los parámetros de la carcinogénesis en ambas series demostró el efecto de los lípidos sobre la iniciación de la carcinogénesis mamaria experimental, además de la ya descrita modulación durante las fases de promoción/progresión. Los resultados de este trabajo, junto con otros previos sobre los efectos de los lípidos durante la maduración sexual y la diferenciación de la glándula mamaria, sugieren que estos nutrientes, en función de la cantidad y del tipo, pueden modificar diferencialmente la susceptibilidad o resistencia de la glándula mamaria al desarrollo del cáncer y, por tanto, modular las ventanas de susceptibilidad frente a la exposición a carcinógenos ambientales.

Breast cancer is the most common malignancy among women all over the World. Besides the genetic, epigenetic and hormonal factors, there are epidemiologic and experimental evidences that nutritional and environmental factors have a role in the etiology and the development of this cancer. The dietary lipids are directly related with cancer, mainly breast cancer. The research group has contributed to the best understanding of the effects and the mechanisms of action of the high corn oil, rich in polyunsaturated fatty acid (PUFA) n-6, and the high extra virgin olive oil diets, rich in monounsaturated fatty acids (MUFA) n-9 and several bioactive compounds, in the experimental breast cancer, resulting in a stimulating and a potentially protective effect, respectively. These diets mostly acted on the carcinogenesis promotion stage. The aim of this work has been to research on the intervention of these lipids, furthermore, over the initiation through the modulation of the bioactivation and/or detoxification of the carcinogenic initiator agents, both in hepatic level and the mammary gland itself. Results proceed from two different experimental series, developed in the experimental breast cancer model induced in the rat with the polycyclic aromatic hydrocarbon 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA). In both series the xenobiotic metabolizing enzymes (XMEs) were studied, CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 from the phase I, and GSTP1 and NQO1 from the phase II. The first series analyzed the effect of the dietary lipids on the XMEs expression in the liver and the mammary gland in critical development ages (prepubertal, pubertal and postpubertal/adult). The second series studied specifically the hours immediately after the carcinogen administration and analyzed the effect of the dietary lipids on its hepatic metabolism, the generation of reactive compounds and the genomic damage in the mammary gland. Results showed that dietary lipids may modulate the XMEs expression in different stages of the postnatal development. Additionally, the diet rich in PUFA n-6 increased the expression of phase I enzymes, in ages previous to DMBA administration, and raised CYP1s activity in the hours immediately after induction (12 and 24 hours), while reducing the enzyme activity of phase II, mainly NQO1. The number of reactive metabolites generated in the liver and the genomic damage in the mammary gland of the animals fed the high corn oil diet was higher than in the other groups. On the other hand, the high extra virgin olive oil diet and the normolipidic control diet exhibit a better coordinated phase I and phase II activity, showing a lower production of reactive metabolites and smaller DNA damage in the mammary gland. Concordance between these results and the carcinogenesis parameters in both series showed the effect of lipids on the initiation of the experimental mammary carcinogenesis, besides the already described modulation during promotion/progression stages. Results of this work, along with previous others on the effects of lipids during sexual maturity and mammary gland differentiation suggest that these nutrients, depending on the amount and type, can differently modify the mammary gland susceptibility or resistance to cancer development, and therefore, modulate the windows of susceptibility over the exposure to environmental carcinogens.