Descripción clínica y hallazgos genéticos en una nueva forma de ataxia espinocerebelosa dominante

Abstract

OBJETIVO: Describimos las características clínicas y genéticas de una ataxia espinocerebelosa (SCA) autosómica dominante ligada a un nuevo locus. MÉTODOS: Se han investigado 83 sujetos pertenecientes a dos familias. Dos enfermos pertenecientes al pedigrí A fueron estudiados exhaustivamente durante un seguimiento clínico de 10 años utilizando la escala SARA (“Scale for the Assessment and Rating of Ataxia”), resonancia magnética encefálica (RM), electromiografía y neurografía, potenciales evocados, registro óculo-gráfico (ROG) y estimulación magnética transcraneal. El resto de los enfermos en ambas familias se sometió a un examen neurológico completo y se obtuvo la puntuación en la escala SARA al menos en dos ocasiones para la mayoría de ellos. Se han estudiado 14 sujetos asintomáticos en riesgo con SARA, ROG y RM. Adicionalmente, 18 controles sanos y 6 enfermos con otros subtipos de SCA (SCA2, SCA3 y SCA6) han sido explorados con ROG. Se han obtenido 56 muestras de ADN para los estudios genéticos y se han investigado las mutaciones más comunes en nuestro medio para las SCAs dominantes. Los estudios de ligamiento iniciales incluyeron 12 individuos y posteriormente se ampliaron a la totalidad de las muestras (44 muestras adicionales). RESULTADOS: Se han identificado 15 enfermos en ambas familias. Se realizado examen clínico en 14 de ellos. La enfermedad comienza en la quinta década (media: 47 años) y no hay evidencia de anticipación. Los síntomas iniciales son caídas, torpeza y/o disartria con evolución a un síndrome cerebeloso completo de gravedad variable. La escala SARA ha mostrado una progresión lineal. No se ha detectado neuropatía, retinopatía, crisis epilépticas, signos piramidales o extrapiramidales durante el seguimiento. La disfagia, el temblor y el nistagmo han aparecido de forma tardía y sólo en algunos pacientes. Característicamente, el seguimiento y los movimientos sacádicos oculares estaban alterados en todos los enfermos de ambas familias. En los dos pacientes examinados desde el inicio de los síntomas, las anomalías en el eje vertical precedieron a las anomalías en el eje horizontal y en uno de ellos antecedieron a la aparición de la ataxia. Se han detectado anomalías precoces de los movimientos verticales oculares en cinco sujetos jóvenes asintomáticos portadores del haplotipo de riesgo y en dos de ellos se han confirmado por ROG. Las alteraciones en los movimientos oculares verticales no se han detectado en los sujetos asintomáticos sin el haplotipo de riesgo de ambas familias, en controles sanos ni en enfermos con otros tipos de SCA. La precisión de los movimientos sacádicos fue la variable que mejor clasificaba a los enfermos y sujetos asintomáticos con el haplotipo de riesgo distinguiéndoles del resto de los grupos. Los estudios de neuroimagen disponibles han demostrado atrofia cerebelosa aislada. El análisis genético inicial descartó las mutaciones para SCA1, SCA2, SC3, SCA4, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17, DRPLA y FRDA. Los estudios genéticos posteriores demostraron ligamiento de la enfermedad al locus 1p32 (“Multipoint LOD score”, Zmax=6.54; P<0.0001 en la familia A y Zmax=2,993; P<.0001 en la familia B). La secuenciación exómica no identificó la mutación causante de la enfermedad. El “Human Genome Nomenclature Committee” ha reconocido este nuevo subtipo de ataxia con la designación de SCA37. CONCLUSIONES: SCA37 es una nueva ataxia autosómica dominante de inicio tardío con una alteración precoz de los movimientos oculares verticales, un fenotipo puro y de gravedad variable, ligada al locus 1p32. Las anomalías de los movimientos oculares verticales pueden ser un signo pre-sintomático, inicial o predominante, constituyendo un posible endofenotipo como se ha descrito en otras SCAs. La identificación del gen subyacente puede confirmar esta hipótesis y definir la prevalencia y especificidad de este signo clínico.

OBJETIVE: We report the clinical and molecular findings of an autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA) linked to a new locus. METHODS: Eighty-three subjects from two families were clinically investigated. Two affected siblings from pedigree A were investigated with a standardized protocol during a follow-up of ten years including neurological exam, the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), magnetic resonance imaging (MRI), nerve conduction studies, electromyography, evoked potentials, electro-oculography studies (EO) and transcranial magnetic stimulation. The rest of affected subjects in both kindreds underwent complete neurological exam and were also investigated using SARA. Two SARA scores were obtained for most affected subjects. Fourteen at-risk subjects were examined with SARA, EO and MRI. EO was also performed in eighteen controls and six subjects with other SCAs (SCA2, SCA3, and SCA6) for comparison. Fifty-six blood samples were collected for DNA analysis. Most common mutations for SCA were investigated. Twelve relatives were included in the initial linkage studies. To confirm linkage and refine mapping 44 additional subjects were genotyped. RESULTS: Fifth-teen symptomatic patients were identified. Clinical exam was performed in 14. Disease onset was in the fifth decade in most patients (average 47 yo) with no evidence of anticipation. Falls, clumsiness and/or speech abnormalities were the initial symptoms followed by a complete cerebellar syndrome. SARA scores showed a lineal worsening, as expected. Severity of the disease varied. No neuropathy, retinopathy, seizures, pyramidal or extra pyramidal signs were identified in the follow up. Dysphagia, tremor and nistagmus were occasionally observed in few patients. Dysmetric saccadic eye movements or abnormal pursuit were common signs. Early vertical eye movement abnormalities were demonstrated by EO in two patients prior horizontal abnormalities; in one of them these findings even preceded ataxia onset. Vertical ocular abnormalities were also found in five young asymptomatic relatives who inherited the risk haplotype. EO confirmed these clinical features in two. These ocular abnormalities were not found in asymptomatic relatives without the risk haplotype, healthy controls or patients with other SCA’s subtypes. Saccade accuracy was found to be the most useful variable to properly classify subjects as affected, asymptomatic with risk haplotype or controls. Neuroimaging showed isolated cerebellar atrophy. DNA analysis ruled out SCA1, SCA2, SC3, SCA4, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12, SCA17, DRPLA and FRDA mutations. Linkage to chromosome 1p32 was identified (Multipoint LOD score, Zmax=6.54; P<0.0001 in pedigree 1 and Zmax=2,993; P<.0001 in pedigree 2). The causative mutation was unidentified by whole-exomic sequencing. The “Human Genome Nomenclature Committee” has assigned this subtype of ataxia the designation SCA37. CONCLUSIONS: SCA37 is a late-onset autosomal dominant ataxia with a pure phenotype, early vertical eye movement abnormalities, and variable severity linked to 1p32. Vertical motor ocular abnormalities may be a pre-symptomatic, initial or predominant sign leading to an endophenotype as previously reported in other SCA’s subtypes. Identification of the gene is needed in order to confirm this hypothesis and to define the prevalence and specificity of this clinical finding.