Estudio de vías de señalización en sarcomas

Abstract

Introducción. Los sarcomas de partes blandas (SPB) del adulto constituyen un grupo de tumores heterogéneo, tanto a nivel fenotípico/morfológico como a nivel molecular, lo cual dificulta su manejo clínico dado que incluye cerca de 50 entidades diagnósticas diferentes. Aunque ha habido numerosos avances científicos en las últimas décadas que han llevado a comprender mejor la biología de los SPB, las principales herramientas diagnósticas, pronósticas y predictoras de beneficio terapéutico continúan siendo clínico-patológicas. Las vías de transducción de señales desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión de los SPB en adultos. A pesar de que el diagnóstico de SPB incluye numerosos subgrupos, se considera que las vías de transducción de señales de RAS/MAPK y de PI3K/mTOR son responsables de la proliferación, del comportamiento maligno y el mantenimiento del fenotipo tumoral, independientemente del subtipo tumoral. Hipótesis. El estudio de la expresión y/o de la activación de estas dos vías a diferentes niveles nos permitirá identificar nodos relevantes en la biología de los SPB asociados a malignidad con potencial terapéutico. Material y Métodos. Se evaluaron retrospectivamente las características clínico-patológicas de un total de 166 pacientes con tumores mesenquimales, 68 con tumores benignos y 98 con sarcomas. En cada uno de ellos se llevaron a cabo las siguientes tinciones inmunohistoquímicas para evaluar las vías de RAS/MAPK y PI3K/mTOR: 4EBP1, p4EBP1, pMAPK, pS6, EIF4E, pEIF4E. Se analizaron sus patrones de expresión y se estudió su asociación con características clínico-patológicas y pronósticas. Resultados. Todos los marcadores se encontraron más activados en sarcomas excepto pMAPK, que estaba más expresado en tumores benignos. La hiperactivación de RAS/MAPK medida mediante pMAPK fue factor independiente de mal pronóstico para supervivencia libre de enfermedad (HR 3,32; p=0,036) y supervivencia global (HR 6,67 ; p<0,001).

Background. Adult soft tissue sarcomas (STS) represent a phenotypically, morphologically and molecularly heterogeneous group that includes up to 50 distinctive entities, and subsequently hampers daily clinical management. Several breakthroughs during the past two decades have contributed to a better understanding of these neoplasms. However, the main diagnostic, prognostic and predictive tools remain based on clinical and/or pathologic features. Abnormalities in signaling occur in most sarcomas and remain crucial in development and malignant progression. Overactivation of RAS/MAPK and PI3K/mTOR growth-factor signaling pathways are responsible of proliferation, aggressiveness, and maintenance of tumoral phenotype regardless the particular subgroup of STS. Hypothesis. Analysis and evaluation of the expression and/or activation of RAS/MAPK and PI3K/mTOR pathways in adult STS will allow us to identify relevant nodes essential for STS prognosis and therapeutics. Methods. The expression of 4EBP1, p4EBP1, pMAPK, pS6, EIF4E and pEIF4E was assessed by immunohistochemistry in 166 formalin-fixed paraffin-embedded samples of mesenchymal tumors (66 benign tumors and 98 STS) to determine RAS/MAPK and PI3K/mTOR pathways activation and correlate with clinicopathological features and survival. Results. All the markers investigated but pMAPK were found overexpressed in STS compared with their corresponding benign lesions. RAS/MAPK pathway hyperactivation – as measured by pMAPK expression – predicted independently impaired relapse-free (HR 3,32; p=0,036) and overall survival (HR 6,67 ; p<0,001).